房颤卒中预防策略：华法林的临床应用与剂量调整全攻略
房颤患者的卒中风险高于同龄的非房颤患者，约增高 6～8 倍，但房颤卒中的发生率仍然被低估。5 月 8 日，在 2016 中国脑卒中大会暨第六届全国心脑血管病论坛上，上海交通大学附属第一人民医院刘少稳教授就华法林预防房颤卒中的临床应用进行了介绍。
图为刘少稳教授正在授课
华法林可有效预防与房颤相关的卒中发生。2/3 由房颤引起的卒中可通过适当的抗凝治疗如维生素 K 拮抗剂进行预防（INR 2～3）。对于具有一个以上中度危险因子的患者建议使用 VKA 抗凝治疗。有研究指出，调整剂量的华法林能减少缺血性卒中，降低全因死亡率。值得注意的是，该研究中许多接受 VKA 治疗的患者在卒中事件发生时未应用 VKA 或抗凝强度不足。
华法林的作用机制与用法
华法林是维生素 K 拮抗剂，可抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，但抑制作用产生的半衰期不同，分别为 60 h、6 h、24 h、40 h。在华法林的应用过程中剂量等方面变异较大，40% 的原因与遗传因素有关，另外还包括体重、性别等因素。一般不推荐华法林基因检测，但它对特殊病例（耐受剂量过大或过小的患者）具有一定指导意义，但意义不大。
国人华法林的平均维持剂量是 2.98 mg；≥ 75 岁的患者华法林平均维持剂量（2.3 mg）显著低于年龄＜75 岁患者（3.02 mg），而女性（2.2 mg）小于男性（3.62 mg）。
中国专家共识推荐，中国人的初始剂量建议为 1～3 mg，一般不建议给负荷剂量。中国人的维持剂量大约 3 mg，那么初始剂量也可给 3 mg。刘教授强调，如果患者为住院病人，那么起始剂量可给 3 mg，如果患者是门诊病人，那么因其检测频率低，起始剂量应低于维持量（3 mg）。
当患者不需要迅速抗凝时，可小剂量开始逐渐调整，通常在 2～4 周达到目标范围。下列情况下应适当降低初始剂量：1）门诊使用，检测不方便；2）老年和具有出血风险的患者。
开始华法林治疗后，开始后数日就需检测 INR，待稳定（连续两次 INR 在 2～3 之间）后可以 1 周 1 次，再稳定后就两周 1 次，一个月 1 次。目前指南建议最长间期是一个月 1 次。
华法林应用初期高凝状态
在华法林应用初期会有高凝状态，有研究指出由试验药物转为华法林治疗的前 30 天栓塞风险增加。对于新诊断的房颤患者，启动华法林抗凝治疗的前 30 天卒中风险较其后增加，峰值出现在应用华法林的 3 天内。
华法林也可通过抑制蛋白 C、蛋白 S 产生促凝作用（6 h 达标），而它抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ而产生的抗凝作用真正起效时间是在 72 h 左右。从 180 多篇个案报道中，华法林致血栓/皮肤坏死，多数在治疗初期 3～5 天，见于蛋白 C/蛋白 S 缺乏症。
处理对策：
血栓性疾病的急性期需要肝素/低分子肝素与华法林桥接：对疑为抗凝蛋白 C/S 缺乏症的患者初始应用应行肝素/低分子肝素与华法林桥接。但是一级预防是否常规应用肝素/低分子肝素纠正初期高凝状态尚未明确。
INR 异常升高或出血的处理
华法林剂量调整方式与 TTR 和患者的临床事件相关，INR 在 2～3 之间华法林剂量不变，超出范围调整每周剂量的 10%～15%。刘教授提到，对于 INR 异常升高或出血的患者，处理方式如下：
1. INR > 3.0 但 ≤ 4.5（无出血并发症）：适当降低华法林剂量（10%～15%）或停服 1 次，1～2 日后复查 INR，寻找和纠正影响抗凝强度的因素。
2. INR ＞ 4.5 但＜10.0（无出血并发症）：停用华法林，肌注维生素 K1（5 mg），6～12 h 后复查 INR，当其回复至目标值以内后调整华法林剂量。
3. INR ≥ 10（无出血并发症）：停用华法林，肌注维生素 K1（5 mg），6～12 h 后复查 INR；若患者有出血高危因素，可考虑输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa。
4. 严重出血（无论 INR 如何）：停用华法林，肌注维生素 K1（5 mg），输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa。随时监测 INR，病情稳定后需要重新评估华法林治疗的稳定性。
注意事项：
凝血酶原复合物一瓶大约 200 单位，转 INR 速度快，作用明显。指南中建议使用量超标，计算出来大约是 10 瓶，但实际工作中我们一般 1 瓶就够用。如果按指南剂量，有可能一下导致高栓塞状态。
患者教育与管理优化
华法林抗凝治疗管理的优化离不开仪式管理抗凝患者的能力提高与知识更新，抗凝门诊的建立与各级医师抗凝管理水平的提高也将对患者安全有效的药物治疗起重要作用。刘教授强调，在患者教育中，务必要告知遵嘱服药的重要性，并保持食物中 VitK 含量一致，慎用阿司匹林、中药制剂等其他药物，避免过量饮酒或酒精摄入量的变化。患者在服用华法林期间应注意避孕，并告知药物不良反应及出血征象的识别方法。
总结
1. 抗凝是房颤的核心治疗策略。
2. 合理应用华法林，优化华法林抗凝治疗的管理。
3. 华法林通过抑制维生素 K 依赖的凝血因子活化而发挥抗凝疗效。不需要常规基因检测指导治疗；不建议初始常规应用负荷量；INR 在 1.0 到 5.0 之间，增减每周剂量的 10% 到 15%。初期数天或每周监测 INR，稳定后 4 周监测 1 次；初始高凝状态需要警惕，必要时进行桥接治疗；INR 升高及出血的处理：减量，停药，维生素 K，凝血酶原复合物。
