2013年痴呆之额颞叶痴呆研究进展综述
导读：额颞叶变性（FTLD）的基因研究正蓄势待发。继基因C9orf72重复扩张发现之后，已发现了三种主要基因及其相关疾病的机制以及包涵体病理表现，为FTLD的个体化药物治疗铺平了道路。
在不到十年的时间里，我们在揭示额颞叶变性（FTLD）的疾病机制方面取得了巨大的进步。2年前基因C9orf72重复扩张的发现代表着FTLD认识方面的一次重大飞跃，为2013年的新的突变机制和新的包涵体病理表现的发现搭建好了平台。
世界范围内的患者队列研究的测试已明确C9orf72重复扩张作为FTLD，肌萎缩侧索硬化（ALS）以及两种疾病综合征（FTLD–ALS）的主要遗传学病因，其在这三者之中的突变率分别高达29%， 50%以及88%。
除了在疾病亚型中明确C9orf72突变频率之外，2013年的研究开始阐明这些疾病突变的机制。GGGGCC重复扩张是位于非编码外显子1临近的内含子1中，或位于C9orf72基因的调节区。最近的研究表明，患者中重复序列数可高达几千份，而不受累的对照者中为2-24份重复序列。
有趣的是，已证实7-24个单位重复序列对疾病易感：体外研究表明，与最常见的2个单位的等位基因以及24个单位等位基因出现高达50%的表达减少相比，仅在9个单位时，重复序列的大小和基因表达之间呈负相关。
已知颗粒体蛋白（GRN）基因突变或者微管相关蛋白tau (MAPT)基因突变与FTLD相关。明确C9orf72为第三个FTLD相关的主要基因之后，Van Langenhove及其同事开始在每个基因的隐匿突变者队列中进行基因型-表型相关性研究，并设计修订分子诊断测试的指南。
在这三个基因中，只有C9orf72与FTLD和ALS均相关。而GRN和 MAPT突变的携带者从不出现ALS的症状，30%的C9orf72突变相关的FTLD患者会合并发生ALS。重要的是，在FTLD-ALS的患者中，高达88%的家族性疾病患者中存在C9orf72。同样值得注意的是，尽管这样，70%的C9orf72突变相关的FTLD患者不会出现ALS症状或其他类型的运动神经元病。
在大部分C9orf72突变的患者中，痴呆表型与行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)一致。其他FTLD突变也几乎大部分与这种类型的FTLD相关，但与C9orf72突变相关的bvFTD典型变现为不适宜的行为和激越，而与之相比，与GRN突变相关的bvFTD临床主要表现为淡漠。
在所有三种主要的FTLD亚型中，在家族之间和家族内常可见发病年龄和病程的变异性，这提示内源性或者外源性因素影响这些因果突变的临床表现。在C9orf72突变的携带者中，大约50%至60岁才受累，而到70岁时这一比例达90%，尽管有些携带者直到75岁也没有出现明显的临床表现。
出现ALS是一个强的负性预后因素，其将生存期缩短至ALS首次征象出现后2年内。总体来说，C9orf72突变相关性FTLD的主要临床特征为65岁之前起病，阳性家族史，以bvFTD为主，合并ALS。值得注意的是，在Belgian的FTLD队列中，高达90%符合这些标准的患者均为C9orf72扩增的携带者。
对单个患者的临床鉴别仍然是具有挑战性的，但如果具备这些观察结论，则可以优先进行医学遗传学诊断框架中的基因测试。在FTLD-ALS患者中，首选进行C9orf72序列扩增测试。C9orf72也是不伴有ALS的bvFTD最常见的病因，特别是在那些脱抑制的患者中。
C9orf72相关的FTLD与其他类型FTLD临床表现只存在细微差别，与之相反的是，C9orf72相关的病理学却表现出某些独特的与众不同的特征。除了TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）病理学改变之外，患者出现大量的TDP-43阴性，p62阳性的点状和星型包涵体，主要位于小脑，海马以及额颞叶皮层。
2013年，Mori及其同事们进一步明确了这些包涵体的特征，提出假设称，这些包涵体可能由易于聚集的重复双肽（DPR）蛋白组成，后者由非编码的GGGGCC重复序列的双向翻译形成。在另一种重复扩增性疾病——8型脊髓小脑性共济失调（SCA8）中已有这种双向重复翻译的出现——即位于ATXN8基因的非编码CAG重复序列的非ATG起始的翻译机制，称为RAN翻译。
通过使用特异性针对正义和反义DPRs的抗体，研究者证实在缺乏ATG起始密码子时，GGGGCC扩增确实反向翻译形成5种不同的DPR蛋白。
对DPR及TDP-43病理的神经解剖学分布进行深入分析显示，在小脑，新皮质区域以及海马皮层中均有大量DPR，在运动神经元中也有一些包涵体。
重要的是，在C9orf72重复扩增的FTLD-ALS患者中，特异性地存在，DPR阳性的胞质和核内神经包涵体——在外形和数量方面——与TDP-43阴性，p62阳性包涵体完全重合。
最后，在Belgian队列中，观察到一例少见的TDP-43阴性的C9orf72重复扩增的携带者DPR病理聚集是由DPR核以及周边的TDP-43所形成的，这表明RAN翻译以及DPR聚集是早期的病理学事件，发生在TDP-43聚集之前，并可能引发后者聚集。
同时，Mori及其同事证实DPR包涵体病理学表现是C9orf72重复扩增的直接结果；并且由RAN翻译所致的DPR聚集是C9orf72相关的FTLD以及ALS的主要病理学特征。
其次，他们提出针对FTLD-DPR病理分型的患者，需要修改目前的病理分类和命名。除了DPR聚集以及TDP-43病理学表现，之前提出的疾病机制可能部分程度上也参与了疾病的发生。这些机制包括基因表达缺失所致的单倍体不足以及由于RNA结合蛋白不表达所致的RNA毒性。
下一个重要的步骤是确定这四个机制对疾病的作用，明确早期和晚期病理学事件的特征以及他们怎样影响表型。
多年来，越来越清楚的是，FTLD是异质性最强的神经退行性脑部疾病之一，具有三种主要的基因，疾病机制和神经病理学，这使得患者的诊断，护理和治疗变得复杂化（图1）。这种异质性对于转化医学研究和治疗方法的开发有直接的影响，同时表明了基于FTLD亚型的分子学特征的个体化药物治疗的可能性。
三种不同类型的额颞叶痴呆
总结：关键性进展
1. C9开放阅读框72（C9orf72）相关的额颞叶变性（FTLD）的基因型-表型相关性研究使修订基因诊断性测试指南的构想变得可行；
2. 由于GGGGCC重复双向RAN翻译所致的重复双肽（DPR）聚集是C9orf72相关的FTLD的主要病理学特征；
3. DPR阳性的胞内及核内神经包涵体与TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）阴性，p62阳性包涵体完全重合，并且前者是C9orf72相关的FTLD以及肌萎缩侧索硬化特异性的表现；
4. 病理学发现表明RAN翻译和DPR聚集是FTLD早期事件，发生在TDP-43聚集之前，并可能引发后者聚集；
5. FTLD是一种异质性的神经退行性脑部疾病——具有三种主要的基因，疾病机制和神经病理学表现——这强调需要针对患者分子特征进行个体化药物治疗；
