Nature Review：亨廷顿病最新临床综述

来自约翰·霍普金斯大学Ross 博士等在4月10日NATURE杂志的子刊上发表了亨廷顿疾病相关的综述。文章具体要点如下：

1.亨廷顿病(HD)是一种典型神经退行性紊乱疾病，它是由单基因突变产生，可以通过预测性基因检测，估算发病年龄，这些特征使得该疾病的整个自然病史都能得以研究。

2.结构性神经影像学生物标志物显示，渐进性区域脑萎缩（尾状核）的发生，早于HD诊断信号及症状出现多年，并且在出现“明显”症状期间仍然继续恶化。

3.持续的功能、神经化学及其它生物学标志物给亨廷顿病带来新的希望：这些生物学标志物有可能在未来疾病修饰疗法中有效，从而减慢HD的进展，延迟症状的出现。这些进步可能预示着个体化预防治疗的新时代。

4. 目前没有可用于HD的疾病修饰疗法，因此亟需开展相关的临床试验，鉴定能用于评估疾病治疗效果的合适的生物学标志物是研究的重点。

5．目前临床上常用的HD检测手段及优缺点：

亨廷顿病（HD）是由于第四号染色体上的Huntington基因（HTT）发生变异，CAG三核苷酸异常重复，产生多聚谷氨酰胺链，编码亨廷顿蛋白。CAG异常拷贝超过阈值（35个）或更多时会发病，并且HD的发病年龄与CAG重复拷贝数呈负相关。

重复拷贝数为36-39时，为年龄依赖的不完全外显性等位基因，重复拷贝数超过40个时，为完全外显的等位基因。另外还有一种轻微异常情况，在少数个体中，重复拷贝数为27-35，为内表现型（不引起疾病，但在减数分裂时易发生扩展突变，使后代发病）。

HD有典型的“三联征”，包括运动、认知、行为异常等特征。根据目前的标准，携带CAG异常扩展的HTT等位基因患者发病的定义为：“出现无法解释但明确存在的锥体外系行动异常（如，舞蹈症、肌张力障碍、运动徐缓及肌强直）。”

本文添加了认知能力障碍作为HD的特征，认知障碍也是致残的重要原因。情绪异常及人格改变很常见，可能造成苦恼，但是并不普遍，并且不像运动及认知改变一样稳定的进展。

本文先概述了HD的自然病史，包括阐明运动、认知及情绪障碍的出现。接着回顾HD相关的生物学标志物的进展状况。然后综合探讨目前确认的HD相关生物标志物，以及这些生物性标志物在未来临床试验中的前景。

HD的生物标志物有助于临床试验中横向评估及纵向监测临床试验。横向上，生物学标志物有助于试验纳入患者的选择与分层，并且更有效的分析疗效。在纵向上有利的生物学标志物，可以显示出同疾病进展一致的变化，并且能够监测临床进展。理想的生物学标志物，应该足够贴近临床进程，并且作为“替代标志物”有效预测未来的进展。

HD的自然病史

HD的进展过程可划分为“症状前”及“临床症状”期，而症状前期可以被进一步划分。最初的一段时间，临床上患者和对照个体并无法区分（症状前），这段症状前期可以长达10-15年。接着患者进入“前驱期”，以轻微的运动、认知、行为改变为特征。一旦运动和认知症状开始，亨廷顿疾病将无法避免的进展，最终导致患者死亡。

统一亨廷顿病评分量表（UHDRS），是目前临床和研究中最常使用的评估HD的手段。该量表包括对认知、运动、情绪、行为及功能的评估组分。目前临床用于评估症状前患者的手段包括：UHDRS分量表，诊断置信度评分，----根据临床医生认为的代表亨廷顿病的运动信号，检测患者运动得分。从0分（没有提示HD的运动异常）到4分（99%HD导致的运动异常）。

一旦患者在该量表上通过专家评估，首次得到四分，即已经体验了“运动症状”。该模型的优势是，其介于临床疾病表型异质性之间，运动症状的出现为一项更具说服力并且与疾病相一致的特征。但是该诊断置信评分涉及到主观评价及对运动症状的定义，简单地说，可能会错误的归类疾病与健康。毕竟疾病的症状是一个逐渐出现的，经历多年甚至是几十年的过程。

HD临床症状期又分为5个阶段。然而，这些阶段的描述纯粹基于连续功能能力的变化而非生物学变化。这种情况不同于许多其它疾病，如癌症---阶段划分和生物学结果相关，并且对疾病治疗与预后有特定的意义。

鉴于缺少相关生物学结果确定HD分期，作者认为可以简化的将HD分为3大阶段：早期（患者大部分功能区仍然活跃，并且依然可以工作或驾驶）；中期（患者无法进行复杂的事件如独立工作，驾驶，购物，但仍能进行简单的日常活动及家务）；晚期：（患者无法独自进行日常活动）。

a． 自然病史：“Presymptomatic ”---症状前阶段，没有症状或标志出现。“Prodromal”—前驱期，轻微的症状和标志出现。HD症状显示期，其特征为运动及认知功能障碍的缓慢进展，舞蹈病通常早期出现但是保持稳定甚至递减。典型的症状损伤（动作失调，运动迟缓及强直）进展稳定。

b．几种成像标志物的进程假设：（依据现有数据进行的最好评估： PREDICT-HD 、 TRACK-HD研究并未跟踪病人的HD全程）。

“Cortical grey matter ”---皮质灰质；“Globus pallidus ”---苍白球； “Cortical white matter ”---皮质白质；“Striatal volume ”---纹状体体积。苍白球是具有代表性的皮质下结构。尽管整体皮层灰质萎缩发生在后期，但是早期可能有更具代表性的皮层特异性退行性变。

通过识别HTT基因的针对HD的系统研究，始于委内瑞拉的一项大型的家系研究。随后亨廷顿病的研究得益于几项纵向单中心及多中心的研究。PREDICT-HD研究是一个多中心研究，共纳入800例HD症状前患者以及200例对照个体，研究长达10年的临床、神经心理学及影像学检测的应用。

TRACK-HD试验纳入360名患者（120例症状前患者，按预测症状出现的时间分层，120名早期阶段患者及120名匹配的对照个体），每年对涉及的影像及临床检测手段进行广泛评估。

REGISTRY试验是目前规模最大的多中心研究，纳入来自16个国家超过10000名的患者，尽管该研究缺乏影像学数据。约翰霍普金斯大学开展的一项单点研究，对临床上HD家系进行超过30年的随访，通过一些神经心理学测试及影像学检测，并且对随访的许多案例，在最后进行了尸检及神经病理诊断。

The CAP评分

临床上HD症状出现的年龄变化很大（平均为45岁），但是跟HTT基因内的CAG三核苷酸重复的拷贝数紧密相关。CAG重复拷贝数对疾病进展的影响相对较小但是仍然很重要。在1997年由Penney等学者提出一个评估HD病理进展的公式，AGE × (CAG – L),其中AGE是患者目前的年龄、CAG是重复长度、L为常数。

该作者指出通过对HD患者的尸检，显示这个公式是一项很好的预测患者纹状体病变的参数。在PENNEY提出的数据版本中，使用了“疾病负担”及“基因负担”等说法。但是本文的作者倾向于使用更中性的说法：CAP（CAG年龄产物）。

本文中使用了源于几项大型HD数据资源汇集后的标准化CAP得分，这些得分提供了患者暴露于HTT突变基因的长度和严重性的参数，有助于将患者年龄及CAG重复长度转化为纵向数据。具体如下：

CAP得分与HD的疾病进展

CAP得分的定义是：CAP = 100 × AGE × [(CAG – L) ÷ S]，CAG为患者CAG重复序列长度，AGE是患者在检测时的年龄，L和S为常数。S是归一化常数，使CAP得分在患者预测症状出现年龄时接近100。L是一个度量常数，使CAG重复序列长度锚定在相关HD病理分布的低末端。

本文中显示的图标使用的L和S值分别为30和627，由Warner和Hayden提出，通过再分析Langbehn et al等学者的数据后得到的。依据这个公式，本文作者绘制了相关的汇总图。这些数据产生的问题之一是，是否这些临床检测在HD症状出现时会加速变化。该问题需要设置额外的数据进行研究，或应用更复杂的模型分析目前数据。

HD基因阳性组通过CAP得分，而健康对照组通过年龄描述临床特征。HD患者的年龄数据是校正过得。健康组及HD患者临床特征可变性都较大，趋势线的斜率在HD患者组的CAP得分约100时显著增加。趋势线在得分>120后呈扁平趋势，可能归因为症状严重的患者代表性不足。

运动障碍：

运动障碍可被分为两大类。第一类为非自主运动，如舞蹈症。舞蹈症是成人或晚期发病的HD患者显著的特征，在疾病早期阶段会出现，并且赋予HD特异的临床特征。第二类为自主性损伤;包括运动失调，动作缓慢或强直。这类损伤，倾向于早期发病的HD患者（包括非常稀少的青少年型HD）也更常见于成人HD患者的症状晚期。

同舞蹈症相比，自主性运动障碍的进展更稳定，并且功能性残疾的相关性更显著。临床对HD运动障碍的评估经常使用UHDRS--TMS（总运动得分）。Hopkins试验应用了QNE（神经功能定量检查）多年---它是UHDRS不同检测项目的前体，但评分相似。

UHDRS运动得分量表，像QNE一样，检测项目包括眼球运动，演讲，舞蹈症，肌张力不全，快速交替运动，动作迟缓及步态。UHDRS运动量表的评分为0-124分。轻微的运动改变早于HD诊断性症状多年，当运动评分达到15-20分时临床医生有足够信心将诊断置信度得分归为4分，意味HD发病。

目前发展了许多量化运动障碍检测的手段。简单和简易的量化运动功能的检测手段可以源于敲击键盘检测；速度和敲击的一致性可以作为简单的量化方法。更复杂和量化的节拍节奏敲击试验可以提高量化。在TRACK-HD研究中，手指敲击试验用于评估2到3年间的所有亚组的病情进展。舌力及握力变化也用HD临床症状期及症状前期的量化。

认知障碍：

认知能力受损的出现早于HD诊断很多年，并且认知能力衰退是逐渐的。早期发病的HD，通过认知测试的一个方法显示12个月以上认知能力的下降显著，并且24个月后会更广。尽管认知能力的下降在HD患者中总会发生，患者相关认知障碍的表现是不同的。

一些证据显示认知能力受损的不同方面在疾病不同时间点上发生，尽管这种不同点部分归因为认知一些方面的检测措施。如精神运动迟缓比检测认知的其它方面更敏感（如执行能力）。下述许多应用的认知测试都包含大量运动检测组分。

HD患者认知能力的下降和其它疾病紊乱是相似的，均和皮质下纹状体病理改变相关（如血管性痴呆和帕金森病），但是不同于阿尔茲海默病。HD患者认知能力障碍的进程是缓慢的，并且伴注意力下降，规划能力，视觉空间功能，情感识别的障碍。学习及对新信息检索的能力受损，但是同AD相比，快速遗忘没有后者明显，语言能力也相对保留。

HD患者的许多认知缺陷在认知功能和精神领域的交叉点发生。因此，典型HD患者随时间出现的现象之一是脱离社会接触，低参与、心理活动缓慢，有时还覆有损伤意识的缺乏和冲动。HD横向研究的数据远超过纵向研究，在认知不同方面或疾病进展的不同时间点的疾病进展情况，难以确定。

然而，在TRACK-HD研究中， 10/12的认知结局在早期HD显示恶化。对进展最敏感的的检测：符号数字模型测试（视觉注意力及精神速度），圆跟踪试验（视觉动作，空间整合与改造），斯特鲁阅读测试（阅读时的精神运动速度），有高达1.00的影响效果（同对照组相比）。

相反的是，对相对晚期的症状前HD患者来说，一项纳入117名患者的研究结果显示在24个月内有较少的可检测的恶化证据。这些检测多有横向最大效果及纵向最大改变的特点，有大量运动或心理组分，阐明HD运动及认知障碍间的紧密关系，可能由于两者均与皮质基底节回路相关。

情绪障碍：

HD的情绪障碍的特征同运动及认知特征相比可变性更大。其中抑郁常见，在超过一半患者中都报道有抑郁的症状。HD患者的抑郁症状同没有HD患者抑郁的症状是类似的，并且治疗方法也很相近。

烦躁在HD患者中频繁出现，并且可能是早期的症状。冷漠是该疾病的特征，并且至少在HD患者的晚期阶段出现，且随时间恶化。令人惊讶的是，近期来自TRACK-HD的研究，显示在症状前阶段超过36个月时，冷漠的检测率显著增加---这是纵向进展中的一项显著心理指标。而在早期HD中，情感、烦躁易怒及冷漠，与功能能力下降有关。

HD的生物标志物

1）HD的相关生物学

目前，假设了与HD相关的许多病理机制，其中一些生物标志物发展的相关性较高。过去的注意力主要集中在中枢神经系统上，但现在发现一些外周组织也同HD相关。因此，外周的生物标志物，如炎症因子，很有前景。

一些HD病理级联上的早期步骤包括将亨廷顿蛋白错误折叠为β‑折叠结构，及翻译后改变，如分裂或磷酸化改变。特异性的抗体可以用来监测这些事件。变异的亨廷顿蛋白对细胞有许多影响，包括使细胞内蛋白质稳态异常。

另外变异蛋白可以进入细胞核内，影响基因转录，其后续可以被检测到。变异的亨廷顿蛋白还可影响细胞代谢；尤其是线粒体功能，从而会导致代谢产物异常及相关氧化应激标志物。

发病年龄及HD进展率都可能受环境及遗传修饰基因的影响。目前为止，科学家们通过检测HD相关的或特异参与基因，利用全基因组连锁分析，试图找到可以导致发病年龄变化的不同于CAG重复序列长度的遗传因素。但都得到阴性结果，或是并不一致的结果。

目前，希望能够从新方法中寻找新颖、有力的遗传修饰基因；例如应用全基因关联研究分析大量数据，对至少不同世代中两个个体患病的小家系使用全基因测序分析。另外可以通过仔细检测稀少的HD病例（CAG三核苷酸拷贝数重复小于阈值35），发现附加的修饰基因。对修饰基因的鉴定，反过来，还可以提供生物学标志物。

神经元细胞的死亡是HD的标志，实际上，临床显示的神经障碍的特征可能早于细胞死亡。舞蹈病被认为可以反映神经功能障碍，而运动功能受损（运动迟缓/精细运动功能障碍）可能和神经元细胞死亡的相关性最高。这种看法和研究发现一致---舞蹈症倾向于在疾病病程早期出现，而运动功能受损在疾病较晚的阶段出现。

基于这种看法，运动功能受损---非舞蹈症---被发现同Vonsattel得分（检测神经病理学严重性的度量手段）以及尸检时发现的纹状体神经元细胞的损失有关。

在动物HD模型中有很多神经功能障碍的证据，包括突触功能障碍，并且这种障碍可以在基因敲除及基因沉默的小鼠模型中得以逆转。当减少HTT突变基因产物时，功能障碍的逆转是可行的，即使组织病理及神经学均发生异常时。因此同神经元功能障碍及神经元死亡相关的生物学标志物非常重要。

另一个重要的问题涉及到HD病情进展中的细胞自主及细胞相互作用的机制。变异的亨廷顿蛋白可能有细胞自主的毒性效果，也有细胞相互作用，可以通过不同途径调节，包括兴奋性毒性，异常变异的亨廷顿蛋白像朊蛋白一样从细胞到细胞的传递，以及脑源性营养因子及其它营养分子的丧失。

2）MRI方法：

a 脑成像的宏观结构研究：

至今为止，脑结构成像是HD最有说服力的生物标志物之一。结构性MRI检测方法，显示在纹状体体积改变的横向及纵向研究。以及在HD症状前阶段及发病阶段均有作用。

大规模的纵向研究（PREDICT-HD以及TRACK-HD）显示同年龄匹配的对照组相比，HD症状前及症状期纹状体体积下降率显著加快，即使在诊断症状出现超过15年以后。研究使用原始体积计算一旦脑萎缩开始时的纵向改变，变化率基本不变，并且在CAG重复序列长度更高的组显著加快。

其它区域，如苍白球，丘脑，海马也会发生萎缩，尽管对这些区域关注较少。横向及纵向研究显示这些区域的体积下降程度，小于纹状体的萎缩程度。皮质灰质萎缩晚于纹状体萎缩，在HD症状前阶段的发生；并且在疾病的症状期和症状前阶段均没有纹状体的萎缩显著。

横向研究结果在几个皮质涉及的特定区域有所不同，PREDICT-HD研究中的纵向数据表明，皮质体积的改变率不能将HD症状前患者从正常个体中区分出来；但是在HD症状期1-2年内会有显著的改变，并且变化率同对照组相比加快许多。

白质体积的显著减低，早于HD运动症状出现很久，并且萎缩持续发生。纵向研究显示在HD症状前期或早期HD中，白质在1-2年会发生显著萎缩。通过统计学参数映射方法，TRACK-HD研究发现白质最显著的改变在纹状体周围及胼胝体内以及白质纤维束后发生。在HD症状前及早期HD中的胼胝体萎缩已经被近期的一项体积研究证实。

皮质下结构的改变也可以使用形状分析从而被检测到。该方法可能比体积分析更敏感，并且可能提供受影响的结构内分区的附加信息。

b 脑成像微观研究：

弥散张量成像（DTI）揭示在HD症状前期及HD症状期，白质及皮质下灰质结构内的神经纤维取向及完整性异常。在白质中，最大的区别主要发现在胼胝体内。因为，还没有建立下述途径---例如，减少了神经细胞密度或脱髓鞘---导致结构内的体积损失，目前弥散成像的新进展有可能进一步阐明相关机制。在胼胝体内皮层---皮层纤维的异常可能会导致皮质的断裂。

许多研究显示基底节的各向异性分数增加----尤其在壳核---在HD症状前或HD症状期尾状核及苍白球的改变不一致。灰质增加的各项异性分数解释是不确定的。但有另一种可能，当神经元死亡，白质束传递异常过多，导致各项异性分数的增加。

来自DTI的其它检测，包括均值扩散率，轴向，径向扩散系数，在HD患者中也呈异常表现。

c MRI的功能及化学方面

探测功能和代谢紊乱的成像方法在早期HD过程中尤为重要，甚至可能早于结构改变的出现，并且同结构成像检测相比，可能对治疗干预手段更敏感。

血氧水平依赖功能MRI(fMRI-BOLD)，可以反应神经元细胞活性，并且能够在早于结构性脑损伤的HD症状前阶段得以检测。功能性的改变可能包括区域过度激活与激活下，可用障碍信号，补偿过度活动解释。

因此，解释fMRI的数据可能是复杂的，不清楚其增加或降低能否对治疗干预手段有反应。功能连接也可以使用fMRI检测。在HD症状前，功能连接被报道在运动系统及认知过程相关的系统中出现异常。

使用功能连接的优势之一是，它可以在患者休息时检测。目前，需要进一步fMRI数据验证其可信度，并且在临床上采用该技术前，需要检测是否存在多点一致性，及纵向病程相关的进展。

另一项基于共振方法的检测早期HD大脑变化的MRS（磁共振波谱），目前已经用于鉴定N---乙酰天门冬氨酸（NAA），谷氨酸及谷氨酰胺的改变。肌醇的水平---星形胶质细胞增生的标志物，目前也发现在早期HD患者的壳核中升高，并且和运动障碍相关。

目前MRS研究，通过使用高场强MRI的早期研究结果已经确认，尤其在NAA及谷氨酸水平的改变上。高场强的MRS，其信噪比及光谱分辨率的增加，可以用于研究额外的代谢物：乳酸，谷胱甘肽，γ-氨基丁酸，并且可能增加HD早期脑改变的生理识别强度。目前潜在的MRI标志物，随后可以通过更常规的临床MRI扫描仪评估。

MRI可以用于分析脑内铁和其它过渡金属含量。有报道称，脑内铁的水平在HD患者中会发生改变。

d 临床成像相关因素

纹状体体积与CAP得分有关并且可以评估HD症状前期患者的发病时间，同白质检测一样。运动障碍的检测和纹状体和白质体积的改变显著相关。认知功能的检测显示和成像变化有显著相关性。在早期HD中的胼胝体萎缩和视觉运动整合能力的损伤，说明半球间的交流下降可以直接影响HD的症状。相反的，结构成像检测与精神症状间相关性很小。

HD症状期的功能能量和整体的灰质、白质及纹状体的体积有关。皮质变薄已被认为和临床症状异质性及进展率相关。白质DTI的检测与评估HD症状出现时间及认知检测、运动检测、冷漠均有关。

目前对MRS及fMRI的检测不太深入，但在小的横向研究中被报道和临床的改变相关。一项fMRI研究报道了背外侧前额叶皮层活动性的下降和HD症状前阶段工作记忆超载的增加相关。然而，fMRI的纵向研究结果是可用的，近期一项研究显示在2年内活动没发生改变。

3）PET方法

最初使用18-氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（FDG—PET）的研究显示，在HD患者纹状体区的葡萄糖代谢下降，从而认为在代谢下降前可能有高代谢的情况。一项纵向研究报道了早期快速进展的HD患者中葡萄糖代谢下降。HD症状前的代谢改变模式可以在疾病早期阶段量化疾病的进展。

FDG-PET分析还提供了可能的HD相关病理扩散机制。近期一项研究显示代谢网络模式的改变可以为临床试验提供有用的标志物，尽管对网络模式的改变及他们对临床表现影响的解释很复杂。

4）主要临床变化的预测：

成像检测作为候选的替代措施，理想化的说，他们不应该仅与临床检测相关，而是应该还能够预测这些检测手段。研究显示纹状体体积可以预测运动症状并能增加GAG重复序列长度及相关发病年龄预测的砝码。另一项研究显示FDG-PET代谢的减退也是一种预测手段，尽管他是否有超过纹状体体积的额外预测信息还是未知的。

5）其它生物标志物

对致病相关过程的生化检测，非常有希望作为HD的生物标志物。“假设—驱动”及“组学”的方法已经发现许多候选标志物，但是都未得到验证。未来的生化标志物倾向于脑脊液（CSF）内相关的病理分子。公正的组合方法，尚未发现HD患者脑脊液中存在较好的标志物。

假设—驱动研究侧重于功能相关及神经生物学基础的检测改变，目前被报道的包括：免疫激活，转录失调，胆固醇生物合成。另外CSF标志物DARPP32或TCIP2有可能用于纹状体退行性变的跟踪，可被垂死的中型多棘神经元释放到脑脊液中。

变异的亨廷顿蛋白的直接量化是一项有前景的致病性相关的标志物。其变异水平显示和病程进展相关，因为N-末端片段的积累及变异亨廷顿蛋白的浓度与CAP得分及脑萎缩率均相关，显示其潜在的功能相关性能力。

如果目前开展的工作可以成功的改善试验，那么准确量化CSF中变异的亨廷顿蛋白是有用的，类似目前在阿尔兹海默病中使用的β淀粉样多肽和tau蛋白。一个更有价值的方法，可能会通过鉴定特异的翻译后修饰或亨廷顿蛋白构象异常等发病机制

结论与前景

目前对HD症状期临床研究已得到了大规模的样本量。如果选择不依据年龄及CAG重复序列长度，那么有运动症状等临床结果的HD症状前的相关研究，则需要更大规模的样本量。使用结构成像标志物作为临床研究中的预后检测可以潜在降低HD相关神经保护药物药效研究所需的样本量，因为结构成像的检测和临床检测手段相关性极大。

III期的临床研究必须具有相关的临床终点，直到生物学标志物可以作为一个替代标志。近期一项II期生物标志物治疗研究提示这种方法的有效性。在肌酸与个人HD风险的研究中显示，药物治疗组同对照组相比，对脑萎缩的进展有惊人的放缓作用。相比之下，临床预后没有改变，这表明成像可能对变化更敏感。

然而，该研究纳入的样本量很少，并且一些患者无法耐受治疗。因此该研究需要使用更大样本进行重复，但它仍显示了在II期实验中，结构成像作为生物标志的潜力。

HD可以给其他神经退行性病变提供模型，因为HD为单基因突变，并具有独特及广为人知的神经病理特征，并且允许进行神经退行性病变的症状前研究，此时治疗更能有效延缓或逆转疾病。

CAG重复序列长度及发病年龄提供了预测症状前患者发病年龄的机会，但哪怕在罕见的单基因导致的阿尔兹海默病（AD）或帕金森病（PD）中却是不可能的。并且，HD是由于蛋白错误折叠，同PD、AD一样；因此来自HD研究有助于发现针对这一系列疾病的生物标志物。

另外，神经细胞死亡及功能障碍间的密切关系使神经影像标志物和神经病理及临床特征具有相关性。纹状体萎缩是HD疾病整个过程中非常有效以及可靠的标志物，因为萎缩的发生可早于诊断症状15年，并且在症状显示期也继续进展。因此，相关治疗可能达到延缓或阻止临床症状的目标，以及延缓已出现的疾病进展过程。

生物标志物可能，在早期临床前阶段及前驱期和临床研究相关度最高。不同生物标志物可能在HD过程的不同时间点上均有效。萎缩的稳定进展可以在纹状体及其它脑区域发现，并且有全程进展的趋势。皮质灰质及海马体积可能是疾病相对晚期的有用标志物，同时和认知改变相关。

目前一系列问题需要被回答，例如哪些功能或化学检测可能最有用或最能反映治疗干预措施？神经生物功能加速导致生物标志物的改变只发生在HD症状出现之前？哪种生物标志物和疾病临床特征相关性最大（疾病纵向过程的每个阶段）？这些生物标志物是否只跟HD范围CAG重复序列长度相关，或者可以和一些病例中的正常范围的CAG相关。

一个潜在治疗的重要问题是，这些成像标志物能否用于追踪回路以及确定细胞—细胞间相互作用。使用一些MRI联合方法可能尤为有效，例如，可以使用DTI及fMRI，功能连接（或PET相关分析）来追踪大脑结构不同区域间，相关的路径改变。这些分析可以指导治疗。

如果HD神经细胞退行性变始于纹状体然后再向其它脑区域发生，可以想象在疾病早期向纹状体注射RNA干扰试剂可以有效阻止发病过程。相反的，如果HD病理过程起源于皮质并且通过顺行机制进展到纹状体，那么对皮质进行寡义核苷酸的表层灌注，足以打断这种发病进程。

如果发病机制是大范围的细胞自发性的并同时在皮质和纹状体发生，那么一些联合干预是可能有效地，当然，高度脑渗透的小分子无论机制如何均有效。

总之，生物标志物用于未来疾病修饰疗法，从而延缓发病或减慢HD进展的临床试验的可行性增加。这些标志物作为预测结果可能在II期试验中有用，在未来甚至可能发展成为III期试验的替代标志物。反过来，这些HD发展的方法可能有助于开发出针对其他神经退行性病变的有效的个体化预防疗法。

编辑： neuro207    来源：丁香园