诊断困境：当临床表现与实验室检查不一致时，怎么办？
18岁，女性，表现为渐进性加重的头痛、畏光、发热和呕吐。三周前其从秘鲁回到英国。查体示有脑膜炎的临床体征。入院时血液学检查示轻度淋巴细胞减少，C反应蛋白和白细胞计数正常。胸片和头颅CT未见异常。脑脊液（CSF）蛋白和葡萄糖均在正常范围内。头部MRI和脑血管造影正常。脑脊液PCR检测发现肠道病毒RNA。
患者的临床表现与其病毒学诊断结果相关，未发现其他异常，症状呈自限性，给予对症治疗后缓解。这是一个很好的例证，即中枢神经系统感染临床表现为脑膜炎时脑脊液检查结果可正常。
背景
18岁女性，有异国旅游史，临床表现为脑膜炎。 然而，最初脑脊液检查和生化结果正常。随后脑脊液PCR检测到肠道病毒RNA。这是一个很好的病例，即现代分子诊断学如何改变我们对病毒性疾病的临床认识。该案例也强化了一个事实，即有近期异地旅游史的发热患者可能不是异地感染。
病例介绍
18岁女性3天内3次就诊于急诊室。 在过去4天内患者前额部疼痛进行性加重，不能忍受，伴发热、寒战、呕吐一次，轻度的颈部疼痛和畏光。三周前从秘鲁回国，未去亚马逊。出国前接种疫苗包括伤寒、A型肝炎和黄热病等，没有进行疟疾的预防。患者被飞虫咬过，无蜱虫或动物咬伤病史，无生水饮用史。无活跃性行为。
患者在国外一般状况良好，旅伴及家人体健。既往无重大疾病史，无用药史，不吸烟喝酒，入院前未进行任何抗生素治疗。入院查体体温37.4℃，血压为105/70mmHg，脉搏100次/分，血氧饱和度100%。患者畏光明显，颈部强直， Kernig氏征阴性。患者无皮疹，无其他疾病的征象。尽管患者主观感觉“发热”，但入院后体温不超过38℃，然而患者的症状与发热性疾病一致。
检查结果：
血液学检查：
▸初始血常规：血红蛋白125g/ L，白细胞计数（WCC）3.53×109 / L（中性粒细胞 2.40×109 / L，淋巴细胞0.86×109/ L） ,血小板189×109/ L，C反应蛋白14
▸疟疾免疫试验阴性， 无疟原虫
▸HIV1和HIV2抗体阴性
脑脊液检查：
▸脑脊液外观澄清无色
▸脑脊液显微镜检查：WCC 2个/ mm3，红细胞 21个/ mm3，无微生物
▸脑脊液蛋白0.24g/ L，脑脊液葡萄糖3.2mmol/l
▸脑脊液铁蛋白6ng/ml（正常范围<16ng/ml）;脑脊液无色素沉着，无颅内出血的征象
▸脑脊液培养：无细菌生长
▸脑脊液病毒PCR检测：检测到肠道病毒RNA；无单纯疱疹病毒（HSV）和水痘带状疱疹病毒（VZV）DNA。检测结果与肠道病毒感染结果一致
微生物和病毒检测：
▸鼻咽呼吸道肠道病毒核酸检测阴性
▸登革热病毒IgM+ IgG抗体阴性; 登革热病毒PCR阴性
▸圣路易斯脑炎病毒IgG抗体（IF）阴性
▸黄热病病毒IgG抗体（IF）阴性
▸东部马脑炎病毒IgG抗体（IF）阴性
▸西方马脑炎病毒IgG抗体（IF）阴性
委内瑞拉马脑炎病毒IgG抗体（IF）阴性
▸西尼罗河病毒IgM和IgG抗体阴性
放射学检查：
▸胸片正常
▸入院第1天头颅CT：正常
▸入院第2天头MRI：正常
▸入院第2天脑静脉CT造影：没有脑静脉闭塞的证据
鉴别诊断
该病例反映了诊断过程中临床医生经常会遇见的一个困境，即临床表现和检查结果不一致。该例患者的临床表现提示为病毒或细菌性脑膜炎，但CSF检查正常。故考虑中枢神经系统静脉血栓形成可能，行CT血管造影结果正常。入院第二天完善脑脊液RT-PCR检测示肠道病毒RNA，故诊断病毒性脑膜炎明确。
治疗
该患者临床诊断为脑膜炎，行腰穿前未给予经验性抗菌治疗，这可提高微生物学诊断细菌性脑膜炎的比例。患者一般状况良好，尽快给予腰穿检查，结果正常，对症给予输液、止吐和止痛治疗。证实为肠道病毒感染后， 防止交叉感染转入标准肠道病房继续治疗。
观察和随访
患者住院期间血流动力学情况稳定，症状逐渐改善。出院后一周门诊随访情况良好。
讨论：
肠道病毒是导致病毒性脑膜炎最常见的病因， 占无菌性脑膜炎的绝大多数。肠道病毒发病有季节性，高峰在夏末和秋季之间。尽管肠道病毒与HSV-2和VZV是目前成人病毒性脑膜炎的主要致病原因，但是临床上儿童感染肠道病毒更常见。 肠道病毒性脑膜炎的典型特征为头痛、 发热、恶心、呕吐、畏光、颈部僵硬、偶尔出现皮疹，单从症状上不能与其它中枢神经系统感染相鉴别，因此快速诊断和治疗对控制感染十分重要。
既往诊断依靠CSF细胞培养，但目前已被快速、灵敏和高度特异性的PCR分子诊断所取代。因此，目前的诊断是在临床和流行病学基础上，结合脑脊液PCR检测结果来确诊。即使临床诊断病毒性脑膜炎很有把握，但是仍需尽早明确病毒病因学诊断，以减少不必要的抗生素使用、住院时间以及进一步检查带来的相关医疗费用。
病毒性脑膜炎通常会表现为脑脊液白细胞（WCC）增高，淋巴细胞为主。最近一些研究表明， 16-18％的儿童肠道病毒性脑膜炎不会出现白细胞增加。 脑脊液中不出现WCC增加与发病年龄小相关（77％的新生儿 vs 44％ 4-7周婴幼儿）。人类副肠道病毒属（HPeV：原名埃可病毒22和23）也是无菌性脑膜炎的病因之一，尤其在儿童患者中，也可表现为CSF检查正常，应该作为无菌性脑膜炎的鉴别诊断来考虑。
在上述研究中，肠道病毒性脑膜炎都是通过脑脊液PCR检查结果确诊。Ihekwaba教授等发现，肠道病毒是导致免疫功能低下成人发生病毒性脑膜炎最常见的原因，其脑脊液白细胞水平通常低于其他病毒性脑膜炎，其报道的22例肠道病毒性脑膜炎患者中，有2例患者CSF值为<1个细胞/mm3，发生率约为10%。
学习要点：
▸脑脊液（CSF）检查结果正常并不能排除病毒性脑膜炎的诊断。
▸特定临床情况下，即使细胞学计数正常，也应行CSF PCR检查。
▸快速PCR结果回报可减少住院时间和进一步检查花费，避免不必要的抗生素使用。
▸既往有过热带地区旅行史的患者进行鉴别诊断时，考虑到世界范围内流行性感染是很重要的。
▸推迟抗生素治疗（临床考虑诊断细菌性脑膜炎可能性很低）可增加微生物学诊断率，减少细菌耐药性和过度使用抗生素带来的并发症。
▸人类副肠道病毒属（原埃可病毒22和23）是无菌性脑膜炎的病因之一，可表现为正常的CSF检查结果，应作为鉴别诊断之一。
