早期帕金森病治疗进展（综述）
该综述回顾了目前已有的帕金森病（PD）早期治疗方法，尚在研究中的早期治疗药物以及不同类型的运动对PD的潜在获益。
简介
据估计全球约有500多万帕金森病（PD）患者，美国有100万PD患者，并且在未来的十年内将呈快速增长趋势。尽管其发生率不断增加，但近二十年内早期PD的治疗药物却没有发生太大变化，只是在药物使用，剂量，以及为减少不良反应而进行联合药物治疗方面有一些进展。已有的治疗仍然是关注于多巴胺能系统，包括最主要的左旋多巴/卡比多巴，单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂以及多巴胺受体激动剂等。
有关早期帕金森病治疗的研究聚焦于改善和开发更多的持续多巴胺能释放系统，或者其他的神经递质系统，以及明确可能的神经保护治疗。除了药物治疗以外，越来越多研究感兴趣于各种形式的运动进行早期干预。本文对目前已有的早期治疗方法，尚在研究中的早期治疗药物以及运动对PD的可能获益等进行了综述。
早期帕金森病现有治疗方法
早期帕金森病最佳治疗方案的选择是高度个体化的。需要考虑多种因素，包括患者的年龄，症状，严重程度，职业，生活方式，认知功能，行为和精神状态，其他合并疾病。目前早期帕金森病的治疗药物包括左旋多巴/卡比多巴，多巴胺能受体激动剂（即释和缓释的普拉克索和罗匹尼罗，罗替戈汀透皮系统）以及MAO-B抑制剂（雷沙吉兰和司来吉兰）（见表1）。
表1. 目前已有PD早期治疗药物的RCT研究
NMDA受体激动剂金刚烷胺用的较少，但也有少数研究显示其对于轻度患者核心症状的治疗获益。抗胆碱能药物可应用于较为年轻的患者中以控制震颤的症状，但由于其认知功能，意识状态，幻觉，口干，便秘等方面的风险限制了使用。
左旋多巴/卡比多巴
左旋多巴/卡比多巴仍然是目前为止治疗所有阶段PD患者最有效的治疗药物。既往普遍认为长期使用高剂量左旋多巴会导致运动症状波动和异动症的发生。然而，ELLDOPA研究显示左旋多巴治疗在2年内诊断为PD的新发患者40周之后，疗效和左旋多巴诱导的运动并发症均呈剂量依赖式的增加。
采用600mg/天左旋多巴治疗的PD患者中，异动症的发生率为16.5%，远远高于150mg/天和300mg/天治疗患者中2-3%的发生率；类似的，采用600mg/天左旋多巴治疗的PD患者中，运动症状波动的发生率为30%，远远高于低剂量治疗患者中13-18%的发生率。
这些研究结果导致了在早期帕金森病中使用左旋多巴的最主要的两条治疗策略。第一条为早期使用左旋多巴治疗，应特别在那些发病年龄较大，且对于其他药物所致的不良反应较敏感的患者中使用。类似的，左旋多巴应该作为工作人群或者因为其他原因需要最大程度改善症状的人群初始治疗的首选。但需要注意的是，剂量不能够超过600mg/天，其他药物像多巴胺受体激动剂以及MAO-B抑制剂可以作为联合治疗药物以延缓运动并发症的发生。
第二条治疗策略为使用MAO-B抑制剂或者多巴胺受体激动剂，应特别在年轻患者中使用，或者作为左旋多巴的辅助治疗一起用于维持和控制症状。
左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋
左旋多巴/卡比多巴加用儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂恩他卡朋作为早期PD的治疗选择之一，旨在维持或改善左旋多巴的疗效，减少异动症的发生。在FIRST-STEP研究中，未接受多巴胺能药物治疗的PD患者随机分配接受左旋多巴/卡比多巴治疗或左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗；两组患者在运动症状波动或异动症的发生率方面无显著差异，但UPDRS-ADL以及运动评分支持左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗组。
STRIDE-PD研究旨在探索未服用左旋多巴的PD患者出现异动症的时间，这些患者随机分配接受左旋多巴/卡比多巴或左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗。研究结果显示左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗组患者异动症发生率显著增加，且发生时间早于左旋多巴/卡比多巴治疗组患者。两组患者运动症状波动或运动功能之间无显著差异，但左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗组患者多巴胺能相关不良事件发生率增加。
值得注意的是，不管是哪一个治疗组的患者，在每天服用左旋多巴剂量>400mg的患者中，异动症的发生率均显著增加。这些研究结果表明左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗并不是早期帕金森病治疗的一个很好的选择。
需要指出的是，STRIDE-PD研究的阴性结果可能由于以下几方面原因所致，包括持续多巴胺能治疗理论并不正确的可能性。然而，一个更可能的解释是，左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗组选择的左旋多巴治疗剂量过高，这是导致异动症发生率增加的原因。
对STRIDE-PD研究的进一步分析数据表明发病年龄较轻，北美地区人群，低体重，女性以及UPDRS-ADL评分更高是出现异动症的最强预测因素。类似的，出现运动症状波动的最强预测因素包括更高的左旋多巴剂量，北美地区人群，女性以及UPDRS-ADL和运动评分更高。
多巴胺受体激动剂
多巴胺受体激动剂用于早期PD治疗的疗效已得到了很好的验证（表1）。与安慰剂相比，即释普拉克索可改善UPDRS运动项评分3-6分，0.5mg和0.75mg每日两次的用法与0.5mg每日三次的用法相比疗效相似。每日一次缓释普拉克索和每日三次即释普拉克索相比疗效相当，且均优于安慰剂治疗。
与安慰剂相比，即释罗匹尼罗可改善UPDRS运动项评分5分左右。每日一次缓释剂型的罗匹尼罗与每日三次即释剂型治疗疗效相当。罗替戈汀是唯一一个用于早期PD的透皮贴剂，与安慰剂相比，可改善UPDRS运动项评分1-5分。
在服用多巴胺受体激动剂患者中日间嗜睡和冲动控制障碍的发生应引起注意。据报道，服用多巴胺受体激动剂的PD患者中日间嗜睡的发生率高达21%，突然入睡（可发生在驾驶中）的发生率约为1%。冲动控制障碍，包括病理性赌博，强迫进食，强迫购物以及性行为异常等与多巴胺受体激动剂使用相关。纳入超过3000例PD患者的DOMINION研究显示冲动控制障碍的发生率约为14%。
任何一种类型的抗帕金森病治疗的药物均可能出现冲动控制障碍，但研究显示服用多巴胺受体激动剂治疗的PD患者发生率为17%，而服用其他药物治疗患者发生率为7%。停用药物治疗后，冲动控制障碍通常可以缓解。
初始治疗是采用左旋多巴还是多巴胺受体激动剂治疗目前仍存在争议。普拉克索的CALM-PD研究以及罗匹尼罗056研究回顾性比较了左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗疗效。在两项研究中，左旋多巴治疗组均占有优势，然而与多巴胺受体激动剂治疗相比，运动症状波动和异动症的发生率也同样增加。这些研究结果表明初始采用多巴胺受体激动剂治疗可延缓运动并发症的发生。
然而，在一项纳入早期每日服用左旋多巴剂量大于600mg的PD患者的研究中，将这些患者随机分配接受缓释罗匹尼罗或者额外的左旋多巴治疗，发现两组患者运动功能改善类似，但接受左旋多巴治疗组患者异动症发生率更高。这些研究表明，每日左旋多巴的治疗总剂量与异动症的发生更密切相关，而不是初始治疗是左旋多巴还是多巴胺受体激动剂。这同时也表明采用低剂量的不同药物的联合使用可能是兼顾疗效和降低运动并发症的最佳治疗选择。
MAO-B抑制剂
MAO-B抑制剂通常可作为PD的初始治疗选择，尤其是对于轻度症状的PD患者。尽管与安慰剂相比，其有显著的症状改善作用，但其作用普遍小于左旋多巴或多巴胺受体激动剂的作用（表1）。与安慰剂相比，司来吉兰治疗早期PD患者可改善UPDRS运动项评分1-4分。一项长达5年的研究表明，与安慰剂治疗或加用左旋多巴作为初始治疗的患者相比，采用司来吉兰作为初始治疗的患者其UPDRS评分更佳，运动并发症更少，需要添加左旋多巴的比例更低。
类似的，在TEMPO和ADAGIO研究中，与安慰剂相比，雷沙吉兰治疗早期PD患者可改善UPDRS运动项评分2-3分。采用延迟治疗研究设计时显示，与初始安慰剂治疗或6-9个月后才采用雷沙吉兰治疗的患者相比，初始即采用雷沙吉兰治疗的患者其UPDRS评分改善更佳，即使是在6.5年以后，改善也同样存在。雷沙吉兰不如其他类型的抗帕金森病治疗药物疗效显著的原因可能是由于研究本身纳入的患者症状就极轻。
在对ADAGIO研究的亚组分析数据显示在对总体UPDRS评分大于25.5分的PD患者进行分析时，与安慰剂相比，雷沙吉兰可改善UPDRS运动评分6.4分，而纳入所有PD患者（平均UPDRS评分为20分）进行分析时，这一改善值仅为3分。司来吉兰和雷沙吉兰均被作为神经保护性药物而进行研究，然而，目前尚没有足够的证据表明这两种药物有明确的神经保护作用。
尚在开发中的早期PD药物
有关早期PD治疗药物的研究目标之一就是明确一种具有疾病修饰或者神经保护作用的治疗药物。已有许多不同研究设计的不同作用机制的药物研究，但尚没有发现一种具有明确神经保护作用的药物。这部分将会回顾既往已发表的有关早期PD治疗尚在研究中的治疗药物的临床研究（表2）。
表2. 尚在研究中的PD早期治疗药物的RCT研究
IPX066
IPX066是一种左旋多巴/卡比多巴新剂型，其是独一无二的，因为其含有即释和缓释两种作用成份，目的是利用即释部分控制正常，利用缓释部分更长时间维持即释药物的治疗获益。APEX-PD研究纳入了381例为服用其他多巴胺能药物的早期PD患者，其平均病程在2年以内，在这项随机双盲安慰剂对照的30周研究中，评估了IPX-066治疗的疗效和安全性。患者被随机分配接受安慰剂治疗或145mg,245mg,390mg IPX-066 每日三次的治疗。
与安慰剂相比，三种剂量的药物治疗组患者在UPDRS精神状态，ADL，运动评分以及总评分，PDQ-39评分方面均显著占优。在IPX-066三种治疗剂量组疗效之间没有显著差异，尽管剂量更大组呈现疗效更佳的趋势。最常见的不良反应为恶心，头痛，眩晕以及失眠，在较高剂量的两个治疗组中更常见。390mg治疗组中异动症的发生率为5.1%，245mg组中为3.8%，145mg治疗组中为2.3%。研究者总结说145mg每日三次治疗最有最佳的治疗获益和风险平衡。
沙芬酰胺
沙芬酰胺具有多种作用机制，包括MAO-B，多巴胺重摄取以及谷氨酸抑制作用。已有两项有关沙芬酰胺用于早期PD患者治疗的随机双盲安慰剂对照研究。在第一项研究中，172例早期PD患者随机分配接受0.5mg/kg体重或1.0mg/kg体重的沙芬酰胺治疗或安慰剂治疗。患者在研究入组前未接受过其他药物治疗。研究显示1.0mg/kg体重的沙芬酰胺治疗组患者与安慰剂相比UPDRS评分显著改善，两组之间不良事件没有显著统计学差异。
在第二项为期24周的研究中，以接受稳定剂量的多巴胺受体激动剂治疗的270例早期PD患者（病程小于5年）被随机分配接受沙芬酰胺（100mg或200mg）或安慰剂治疗。与安慰剂相比，100mg沙芬酰胺治疗患者UPDRS运动项评分显著改善，然而200mg治疗组与安慰剂组之间没有显著差异。三组之间不良反应发生类似。
帕多芦诺
帕多芦诺是一种5HT-1A受体激动剂和部分多巴胺受体激动剂。在一项纳入139例未经治疗的早期PD患者的RCT研究中，帕多芦诺与安慰剂相比，显著改善患者UPDRS评分。最常见的不良反应包括恶心，眩晕，嗜睡，头痛，无力等。
此外，帕多芦诺的疗效还在两项RCT研究中得到验证，一项入选468例患者的剂量探索性研究，比较6mg/天和12mg/天剂量的差异；另一项是入选334例患者的固定剂量研究，比较12-42mg/天或安慰剂的效果。两项研究均显示帕多芦诺与安慰剂相比显著改善UPDRS运动项评分，但不良事件较安慰剂组更多，包括嗜睡，恶心，以及眩晕，大部分发生在药物剂量滴定期间。
运动锻炼
越来越多认识到早期运动锻炼对于PD患者的潜在获益。普遍认为患者如果从诊断为PD起至疾病全程都进行运动锻炼其获益会更长久，但这种假设主要是基于临床经验而非对照性研究。一项纳入39项运动锻炼相关研究1827例PD患者的综述表明，大部分研究都显示了运动锻炼的短期获益，尤其是在步态，平衡功能以及残疾评分方面。同时也显示没有明确的证据表明哪一种运动形式更优。
在一项纳入31患者的随机化延迟启动治疗的研究中，早启动6个月运动锻炼的PD患者UPDRS运动项评分并不优于延迟启动的患者，但早启动治疗的患者抑郁症状改善明显优于延迟启动组。
在另一项纳入不同阶段PD患者的随机对照研究中，比较了每两周一次的太极拳，阻力训练，伸展运动持续6周后对患者的影响。与伸展运动相比，太极拳，阻力训练明显改善患者的步态，平衡和运动功能。此外，与阻力训练相比，太极拳改善姿势不稳，步距以及整体功能方面更优。一项对此研究的随访研究发现与阻力训练和伸展运动相比，太极拳明显改善患者的生活质量。
一项随机化16个月的研究比较了在经过监督下灵活性/平衡/功能训练，监督下有氧运动以及家庭锻炼三种不同运动模式对PD患者UPDRS-ADL评分的影响。只有第一组患者显示ADL评分的改善。
另一项试验性研究入组了4例病程在1年内的新诊断为PD的患者，通过18F-fallypride-PET成像比较强化跑步机运动与不运动患者相比多巴胺D2受体活性，以及患者姿势控制和运动功能。结果显示运动组患者D2受体活性和姿势控制能力优于不锻炼组。
这些研究表明运动对早期PD患者身体功能的潜在改善，以及可能的疾病修饰作用。此外，也有研究显示职业治疗可改善患者ADL。然而，需要更大型对照研究进一步明确运动锻炼以及职业治疗对PD的影响，以及明确哪种类型的锻炼或者职业治疗最有效。
总结
早期PD治疗目标是有效控制症状的同时也能够延缓运动症状波动以及异动症的发生。采用目前已有的治疗药物越来越多倾向于小剂量左旋多巴维持联合其他药物治疗，主要是多巴胺受体激动剂以及MAO-B抑制剂，以尽量延缓运动并发症的发生。
正在进行中的研究旨在明确新的症状性和神经保护性治疗，包括多巴胺能的化合物以及不直接作用于多巴胺能系统的药物。部分研究关注于更早期运动干预的潜在获益。未来的研究需要明确对PD有明确神经保护性作用的药物，开发新的治疗药物，明确运动疗法的全面获益，以及哪一种运动形式最有效及其可能带来的疾病修饰作用。
学习要点
研究表明维持每日较小剂量（<600mg/d）左旋多巴可能对于延缓运动并发症的发生更为重要，而不论其起始治疗药物是左旋多巴还是其他；
IPX066是左旋多巴/卡比多巴的一种新剂型，研究显示其疗效与现有药物相当或更优，与现有左旋多巴制剂相比，可减少异动症的发生；
沙芬酰胺及帕多芦诺目前尚在研究中，两种药物均有独特的作用机制，而不仅仅只是针对多巴胺耗竭；
更早期，规律且持续的运动锻炼可能改善患者运动功能，抑郁症状以及生活质量；
未来的研究需要明确运动锻炼除改善身体功能之外是否确实具有疾病修饰作用。
