研究三氯蔗糖作为高渗性脱水剂的建议

研究三氯蔗糖作为高渗性脱水剂的建议

对于脑外伤患者，围手术期液体处理是一个难题。人们正在尝试使用渗透压差的方法来预防脑水肿和脑高血压以及神经损伤的后遗症，同时又不损害其他器官和引起其他后遗症。目前，已经认识到脱水的作用不仅是由于血管内外体液的胶体渗透压差，而是但受总渗透压差的影响. 目前，尚无治疗脑水肿的理想药物。理想的脱水剂”应具有（1）作用迅速，持久降低颅脑压力，使用方便； （2）药物不进入脑细胞，以免引起颅内压再次升高。（所谓的“反弹现象”）（ 3）该药物可通过肾脏迅速排泄，产生一种利尿作用（4）无毒且便于长期重复使用（5）它对血脑屏障和脑白质有选择性治疗作用。[1]因此，高渗液的选择非常重要。所需的高渗液只能使大脑脱水，但不能使其他组织脱水或损坏它们。

根据脑毛细血管的生理渗透性约<1 nm，而肾小球毛细血管大约15 nm，肌肉，皮质骨，脂肪组织，，肠，肠系膜，卵巢，卵，大约5 纳米，可以想象在5 到12 纳米[2]，所以溶液中含有粒径约1 nm溶质 的高渗溶液应用于去除脑积水.

. 当前使用的高渗液可根据粒径分为三类：

第一类是人造胶体，例如人白蛋白，聚乙二醇，结合蛋白，菊粉，羟乙基淀粉，琥珀酰明胶等.这些液体都是大分子，因为它们的分子量大，它们具有渗透性浓度不高，即使本身是高渗的，也很难将血液增加为高渗的，（例如，10％的人类白蛋白本身达到310 mosmol / kg H2o。即使剂量达到3 g / Kgb.w.，（ 3 / 0.075 =白蛋白4 0g /升血液），血液渗透压也将增加40g /66500=0.06 mosmol /升血液，相当于渗透压增加0.06x17.01∽10mmHg），不足以平衡脑水肿。有数据表明，中风后的脑压超过200-400mmH2O，即15-30mmHg）。

这种高渗液不仅增加了脑毛细血管的渗透压差，还增加了其他组织的毛细血管的渗透压差，影响了其他组织。例如，使用明胶和羟乙基淀粉的患者发生急性肾衰竭的发生率是明显更高。我认为，实际上，这些半合成聚合物不仅是分子量相同，它们也会被体内的酶降解为低分子.简而言之，实践证，使用人工胶体进行液体处理不会减少患者的死亡率，使用HES 会增加患者死亡的风险。

第二类是低分子化合物，例如葡萄糖，化合物氯化钠，复方乳酸钠，复方乙酸钠等。钠离子直径0.2nm.渗氯化钠溶液可暂时增加血液渗透压并降低脑液压力。但是，当血管内外的钠达到平衡时，渗透压梯度减小到零。降低脑压的维持时间短。当体内储存大量钠时，有引起脑液压反弹和高钠血症的风险。甘露醇虽然是高渗流体（20％甘露醇渗透压1192mosm / kgH2O），但分子量为182，分子直径为0.63nm，因此也应为低分子化合物，像钠一样，虽然可以使血液暂时高渗，但很容易被尿液排泄。降低脑压的维持时间很短，并且由于小于1nm，可能会部分渗透脑毛细血管.. 它会残留在脑液中,.反复输注甘露醇后输注无效。输入的葡萄糖可以进入细胞，在细胞中被消耗并引起细胞膨胀。像大分子液体一样，这种灌注液不仅作用于脑毛细血管，而且作用于其他组织的毛细血管

第三类型的分子大小接近1nm。蔗糖的分子量是342.3 并且直径为0.9nm。它的溶液应该是最好的高渗液。实际上，注入蔗糖可以确实降低了脑压，并且完全没有反弹。但是，大量的临床试验已经表明它具有损害肾脏的副作用。历史上它被称为肾小管细胞肿胀. 当时，尚未发现引起肾小管上皮细胞肿胀的确切原因，但是现在有人认为原因不是渗透压引起的。相反，它称为渗透性肾病，其中外源性溶质积聚在近端肾小管形成空泡.. 就是说，溶质通过胞饮作用进入细胞质，一旦进入，它们就会与溶酶体结合并在显微镜下形成大的透明液泡。超微结构研究表明，空泡是由溶酶体与羟乙基淀粉，右旋糖酐，蔗糖，甘露醇，葡萄糖，甘油，山梨糖醇，菊粉和麦芽糖等结合产生的。众所周知，蔗糖稳定，会被水解成葡萄糖和果糖，酶加快这一过程。时间在血液中存在大量葡萄糖时，葡萄糖会进入细胞并引起细胞肿胀。果糖不易被吸收，只能与溶酶体逐渐结合形成气泡因此，我认为如果使用分子大小类似于蔗糖且不易消化的高渗脱水剂。可能不会产生可能导致肾衰竭，脑压反弹和肺水肿的气泡。

我认为也许三氯蔗糖和四氯棉子糖值得研究。它们的分子结构类似于蔗糖。三氯蔗糖的分子量为398，分子量约为10.2×7.1Å。四氯棉子糖的分子量为578。两个分子直径都可以大于1nm。尽管一些数据表明溶质穿透溶酶体膜的能力受到其分子量（220nm）的限制，但其他数据表明其氢键合能力是主要的影响因素，总之分子量也是一个影响因素。[3] [4] [5] [6] [7].

三氯蔗糖和四氯棉子糖是非常稳定，不会被体内的酶分解。[8] [9] [10] [11]。甘露醇的半衰期为70 至100 分钟，三氯蔗糖的半衰期为13 小时。[13] [9] [11].

.由于三氯蔗糖的先前研究是作为食品添加剂的，因此上述研究中使用 的剂量均较低，在上述半衰期和生物转化研究中，人的口服剂量仅为1 mg / kG b.w.，动物的静脉内剂 量小于20mg / Kg b.w ，远低于高渗性脱水的要求。因此，有必要重新研究三氯蔗糖在高剂量下的安全性，半衰期，体内稳定性和生物转化。因此，有必要重新研究三氯蔗糖在高剂量下的安全性，半衰期，体内稳定性和生物转化。

为了找到“理想的脱水剂”，我建议进行这样的研究。希望有人对此主题进行研究，因此我进行了以下测试。(“三氯蔗糖增加血清渗透压的动物试验”和“定性不同药物溶酶体渗透的对比实验”，)我们的测试是粗略的和定性的，尚未测量体内三氯蔗糖的含量和生物转化（尤其是在体内脑液）因此，我希望有人能够对其进行深入研究

参考文献

[1] Journal Of Health Care And Medicine in Chinese Pla 2006 1p. 48-53 DOI： 10.3969/j.issn.1674-3245.2006.01.023

[2] Journal of Angiogenesis Research 2010, 2:14

[3] Biochem. J. (1989) 261, 451-456;

[4] (1969) Biochem. J. 115, 703-707

[5]. (1971) Biochem. J. 121, 245-248

[6] J. Exp. Med. 129,201-225

[7] 1969; J. Exp. Med. 129,227-243

[8] DOI 10.1007/s11095-016-2059

[9]Trichlorogalactosucrose (WHO Food Additives Series).

[10] Food Chem Toxicol. 2000;38 Suppl 2:S115-21.

[11]Food Chem Toxicol. 2000;38 Suppl 2:S31-41

[12] Regul Toxicol Pharmacol Actions. 2009 Oct;55(1):1-5.

[13] Kidney International, Vol. 51 (1997), pp. 886—89

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--三氯蔗糖的动物试验增加血清渗透压

测试一

根据下表测试五只雄性兔子Five male rabbits are tested according to the table below

尽管三氯蔗糖的注射剂量低于甘露醇的剂量，但其摩尔渗透压浓度增加较高并且药物更有效。因此，用作高渗脱水剂时，三氯蔗糖优于甘露醇

测试二

根据下表测试四只兔子

尽管三氯蔗糖的注射剂量低于甘露醇的剂量，但其渗透压增加率更高并且药物更有效。因此，对于用作高渗脱水剂而言，三氯蔗糖优于甘露醇。

病理检查。10号肾脏 皮质区和髓质区组织结构正常，未见明显组织病理损伤。

22号肾脏皮质区肾小球充血、体积显著肿大，肾小囊狭窄甚至闭锁消失；髓质区部分肾小管中见有粉红色嗜伊红浆液性内容物

23号肾脏皮质区肾小球充血、体积显著肿大，肾小囊狭窄甚至闭锁消失；髓质区肾小管上皮细胞肿胀、偶见脱落，管腔内少量丝网状蛋沉积

测试三根据下表测试四只兔子

从上表可以看出

三氯蔗糖射剂量仅为0.22g /天/ kg b。 w。重量克分子渗透压浓度的增加大于12mosmol / kg H2O。它的半衰期更长。 因此，当用作高渗脱水剂时，其注射剂量可能更低。  因此，进一步研究三氯蔗糖是值得的。

病理检查

31和32的情况相似，皮质区肾小管上皮细胞轻度肿胀，偶见有上皮细胞坏死，核固缩深染，或脱落入管腔，肾小球组织形态未见异常；髓质区肾小管上皮细胞空泡变性，偶见与肾小管基底侧细胞分离

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附件

不同药物溶酶体渗透的定性比较实验

S1。 0.25M蔗糖液（PH∽7）

S2。 23.3％三氯蔗糖溶液（加入少量碱后，PH∽7）

S3。 0.25M甘露醇液体（PH∽7）

S4。 PH10。氨氯化铵缓冲液

S5。 0.34％4-硝基苯-2--2-乙酰氨基-2-脱氧-BET-D-葡糖基内酰胺

（溶于PH4-5乙酸-乙酸钠缓冲液中）

S6 4.5M醋酸锌溶液

测试一

肝浆：104克兔肝和100ml冷蔗糖液用搅拌机将混合物压碎。 再搅拌通过400目网的浆半小时。

将1 ml肝浆分别重悬于3 ml s1.s2.S3中。在25°的温育浴中，并在60分钟后取出样品进行测定。 0.3ml预热的37 ^OC孵育溶液，添加1.5ml预热的37 ^OC S5溶液m. 保持37 ^OC 15分钟后，加入6ml S4溶液，摇匀，然后加入0.1ml S6溶液，摇匀。离心分离上清液进行测定,以蒸馏水对比. 甪722分光光度计在401nm波长下测量透射率T％和吸光度A， 

 试二

肝浆：用搅拌器将52克兔肝和34毫升冷血清混合物压碎。 将通过400目网的浆再搅拌半小时。 0.25ml预热37 ^OC孵育溶液，添加1.25ml预热的37 ^OC S5溶液。维持37 OC 15分钟后，加入5ml S4溶液，摇匀，然后加入0.1ml S6溶液，摇匀。 离心分离上清液进行测定,以蒸馏水对比. 甪722分光光度计在401nm波长下测量透射率T％和吸光度

从以上可以看出，与三氯蔗糖一起孵育后的吸光度A低于甘露糖醇和蔗糖。

 即，三氯蔗糖对溶酶体的渗透率低于甘露醇和蔗糖

应该指出的是，在该测试中并非所有肝浆都是细胞内的，可能包括血浆和组织液。因为我没有高速分级离心机,用的是3000转/分的小离心机. 也末用酶标淮液.该测试未回答三氯蔗糖是否能穿透溶酶体的问题，因此我希望有人能对其进行深入研究。

参考文献

1 De Duve C.The separation and characterization of subcellular particles.

Harvey Lect. 1965;59:49-87. Review.文

2 Lloyd, J. B. Studies on the Permeability of Rat Liver Lysosomes to Carbohydrates

(1969) Biochem. J. 115, 703-707

3 LLOYD , J. B. (1971) A Study of Permeability of Lysosomes to Amino Acids and

Small Peptides Biochem. J. 121, 245-248

4 Graeme P. IVESON, Susan J. BIRD and John B. LLOYD

Passive diffusion of non-electrolytes Across the lysosome

membrane Biochem.J.(1989)261,451-456