胰腺癌/胰腺相关最新进展（2022年4月）

【1】Nat Commun：科学家发现胰腺癌的潜在治疗靶点

2022年4月20日报道，近日，发表在Nature Communications上的一篇题为“USP25 promotes pathological HIF-1-driven metabolic reprogramming and is a potential therapeutic target in pancreatic cancer”的学术论文，发现USP25作为PDAC肿瘤生长和活力所需的基本DUB，可促进病理性 HIF-1驱动的代谢重编程，是胰腺癌的潜在治疗靶点。

该研究发现USP25是胰腺导管腺癌的潜在治疗靶点。

原文：doi.org/10.1038/s41467-022-29684-9

【2】Nature：发现潜在治疗乳腺癌、结肠癌和胰腺癌的新型药物组合

2022年3月7日报道，在一项新的研究中，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所等研究机构的研究人员利用系统性的药物测试和遗传学分析构建了世界上最大的新型资源，发现了潜在治疗乳腺癌、结肠癌和胰腺癌的新型药物组合，以供进一步研究。他们的分析突出了多种药物组合，它们可能是某些类型难治性癌症的有效疗法。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Effective drug combinations in breast, colon and pancreatic cancer cells”。 

这篇论文还将生物标志物联系起来，这些生物标志物可能用于识别将从这些突出的药物组合中受益的患者，以确保它们被以最有效的方式使用。

论文通讯作者、韦尔科姆基金会桑格研究所团队领导Mathew Garnett博士说，“对癌症治疗的抗药性是一个巨大的问题，它会让生命付出代价，因此，当癌症没有反应时，有其他有效的治疗方法至关重要。这种免费提供的资源有能力赋予精准肿瘤学，并开始编写组合使用不同药物以克服抗药性的规则书，从而限制原有药物的毒副作用，并扩大乳腺癌、结肠癌或胰腺癌患者的治疗选择范围。我们希望全世界的科学家们都能利用这一点来研究以前没有探索过的药物组合，为那些需要的人带来新的选择。”

原文：doi:10.1038/s41586-022-04437-2.

【3】Science子刊：利用李斯特菌递送破伤风毒素到胰腺瘤中，有望治疗胰腺癌

2022年3月30日报道，在一项新的研究中，来自美国阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员设计的一种新策略成功地使小鼠的免疫系统观察到了胰腺瘤，并且容易受到免疫攻击，使癌症转移减少了87%。相关研究结果发表在2022年3月23日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Listeria delivers tetanus toxoid protein to pancreatic tumors and induces cancer cell death in mice”。

论文通讯作者、阿尔伯特-爱因斯坦医学院微生物学与免疫学副教授Claudia Gravekamp博士说，“目前的免疫检查点抑制剂药物对某些类型的癌症效果很好，但很少能帮助胰腺癌患者。问题是，胰腺肿瘤不够‘外来’，无法引起免疫系统的注意，而且通常可以抑制任何确实发生的免疫反应。从本质上讲，我们的新疗法使免疫学上‘冷’的肿瘤变得足够热，从而使免疫系统能够攻击和摧毁它们。”

原文：doi:10.1126/scitranslmed.abc1600.

【4】eLife：揭示透明质酸促进胰腺癌细胞生长

2022年2月6日报道，在一项新的研究中，来自美国密歇根大学罗杰尔癌症中心和宾夕法尼亚大学的研究人员发现透明质酸还充当了癌细胞的食物。这一研究结果为胰腺癌细胞如何生长提供了新见解，并指出了治疗这种癌症的新可能性。相关研究结果近期发表在eLife期刊上，论文标题为“Hyaluronic acid fuels pancreatic cancer cell growth”。

这项新的研究表明，胰腺癌细胞这样做的一种方式是通过清除透明质酸本身。Lyssiotis说，“透明质酸不仅通过形成这种密集来影响肿瘤，尽管这确实使它难以治疗。它实际上是一种糖链。回过头来看，恶性细胞也以透明质酸为食是有道理的。” Lyssiotis说，这项研究证明了胰腺癌细胞为了维持其生存和生长而摄取营养物的能力有多强。 这项研究是与宾夕法尼亚大学Kathryn Wellen博士领导的一个研究团队共同发表的。她的实验室表明，抑制这种糖类清除途径会阻止肿瘤生长。这项研究为更好地理解胰腺癌的细微差别提供了新的机会。 Lyssiotis说，“人们研究胰腺癌中的透明质酸已经有20年了，没有人想过要看看它是否会成为癌细胞的营养物。我们要更深入地分析这个想法，看看它是否代表着一个可利用药物进行靶向的治疗弱点。”

原文：doi:10.7554/eLife.62645.

【5】新发现！患者来源的类器官，让胰腺癌患者看见新希望

2022年3月25日报道，近日，美国梅奥诊所肿瘤研究部的研究者在EMBO Molecular Medicine杂志上发表了题为“Patient-derived organoids, creating a new window of opportunities for pancreatic cancer patients”的文章，该研究为PDAC标准治疗后的新治疗靶点的识别提供了平台。

在Peschke等人(2022)的研究中，他们描述了一个纵向平台，利用患者衍生类器官(PDOs)，在护理化疗标准之后识别药物诱导的脆弱性，提供了预测治疗反应和定义标准护理诱导的新治疗的机会。

作者证明了癌症细胞在化疗后的脆弱性，这种脆弱性与遗传机制无关。这表明有必要使用PDO进行额外的测试，以确定新的治疗方案的敏感性，这些方案评估的不仅仅是肿瘤的遗传情况。对化疗后改变的这些新通路进行更多的研究可能会使PDAC治疗方案受益。 研究中使用的PDO模型使其成为研究这些机制的高度可靠和特异的模型。这证明了PDO在为PDAC患者确定新的癌症治疗方法方面的另一种潜在用途。

原文：doi: 10.15252/emmm.202215707.

【6】PNAS：揭示狡猾的胰腺癌通过降解胶原蛋白构建保护性屏障机制

2022年4月4日报道，在一项新的研究中，来自纽约大学格罗斯曼医学院等研究机构的研究人员发现在存在胰腺肿瘤的情况下，某些免疫细胞会将结构蛋白分解成触发致密组织构建的分子，而这种致密组织已知是治疗上的一个障碍。相关研究结果于2022年4月4日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Metabolic reprogramming of tumor-associated macrophages by collagen turnover promotes fibrosis in pancreatic cancer”。

这项新的研究聚焦于支持器官和帮助重建受损组织的致密蛋白网络。作为这种致密蛋白网络的主要组成部分，胶原蛋白纤维不断地被分解和替换以保持抗拉强度，并作为伤口愈合过程的一部分。

重要的是，这项新的研究首次证实胰腺癌细胞附近的巨噬细胞，不仅吸收和分解更多的胶原蛋白，作为清除促进异常生长的蛋白的一部分，而且还被这种清除所改变，以至于它们的能量处理系统（代谢）遭受重编程，为纤维化的堆积提供信号。

 论文通讯作者Dafna Bar-Sagi博士说，“我们的团队发现了一种将胶原蛋白周转与胰腺肿瘤周围治疗抵抗性环境的建立联系起来的机制。由于这种密集的环境是胰腺癌如此致命的一个主要原因，因此需要更好地了解蛋白清除和建立保护屏障之间的联系，以改善对这种毁灭性的恶性肿瘤的治疗。”

【7】Molecular Cancer Therapeutics：我国学者发现一种可以杀死胰腺癌的分子

2022年3月15日报道，近日，中国西安交通大学联合美国罗斯威尔公园综合癌症中心、纽约州立大学的研究人员在" Molecular Cancer Therapeutics "期刊上发表了一篇题为" Small Molecule MMRi62 Induces Ferroptosis and Inhibits Metastasis in Pancreatic Cancer via Degradation of Ferritin Heavy Chain and Mutant p53 "的研究论文。 

该研究发现了一种可以杀死胰腺癌的分子，这种分子通过铁死亡途径抑制胰腺癌细胞的生长和转移，这一发现有望在未来促进胰腺癌新药的开发。在该研究中，研究人员在体外和体内实验中分析了一种名为MMRi62的分子，它是一种主要的抗肿瘤药物，属于喹啉类，在药物开发中备受关注。

【8】Gastro Hep Adv：科学家发现与人类胰腺癌发生存在潜在关联的特殊信号通路

2022年4月6日报道，近日，一篇发表在国际杂志Gastro Hep Advances上题为“Eicosanoids in the pancreatic tumor microenvironment – a multicellular， multifaceted progression”的研究报告中，来自索尔克研究所等机构的科学家们通过研究发现，某些特殊的信号分子或许参与到了胰腺癌的发生过程中，这些名为类花生酸的特殊分子或许在机体炎症和癌症发生过程中扮演着非常关键的角色，目前研究人员并未完全阐明其在胰腺肿瘤发生过程中所发挥的作用。

这项研究中，研究人员利用包括质谱法（能测定分子重量和电荷的技术）在内的多项先进的技术、RNA测序和称之为组织病理学的组织研究技术进行结合，从而就能帮助研究人员识别出哪种类花生酸与胰腺癌的疾病进展相关，以及哪些类型的细胞会产生这些信号分子，总的来讲，这些研究数据或许提供了一种路线图，其能帮助阐明哪些通路能被靶向作用，以及帮助科学家们识别出新的诊断策略。

研究者指出，肿瘤微环境中的细胞“串扰”或许能明显改变肿瘤的进展，而研究人员所发现的类花生酸信号分子或许能帮助他们阐明这些串扰是如何发生的，这或许就能帮助发现早期和晚期胰腺肿瘤发生之间的关键差异。在短期内，研究人员希望能够更多地帮助阐明特殊的类花生酸如何在胰腺癌进展过程中发挥重要作用，这或许就能帮助阐明药物靶向作用的机制，从而有效治疗胰腺癌。

原文：doi：10.1016/j.gastha.2022.02.007

【9】Mol Cancer Ther：发现小分子MMRi62诱导胰腺癌细胞死亡机制

2022年3月8日报道，在一项新的研究中，来自美国罗斯威尔公园综合癌症中心、纽约州立大学和中国西安交通大学第二附属医院的研究人员发现了一种通过铁代谢途径抑制胰腺癌细胞生长和转移的分子。他们的研究结果为开发一种治疗胰腺癌的新候选药物铺平了道路。相关研究结果近期发表在Molecular Cancer Therapeutics期刊上，论文标题为“Small Molecule MMRi62 Induces Ferroptosis and Inhibits Metastasis in Pancreatic Cancer via Degradation of Ferritin Heavy Chain and Mutant p53”。

 这种称为MMRi62的分子靶向铁代谢以杀死癌细胞，并且还靶向促使它们生长和扩散的有害蛋白，这表明对这种化合物的进一步开发和完善可能导致一种新型的胰腺癌疗法。 

论文通讯作者、罗斯威尔公园综合癌症中心药理学与治疗学系副教授Xinjiang Wang博士说，“MMRi62会导致一种叫做FTH1的储铁蛋白和一种在胰腺导管腺癌（PDAC）中发生突变的蛋白降解，从而抑制癌症转移和诱导铁死亡（ferroptosis），其中铁死亡是一种由细胞中的游离铁引发的细胞死亡形式。”

Wang博士补充说，“我们通过这项研究证实在临床前模型中，MMRi62能够诱导携带KRAS或TP53突变的PDAC细胞发生铁死亡，进而抑制肿瘤生长，防止肿瘤向远处器官转移。虽然目前没有铁死亡诱导剂，但我们希望我们的发现有望开发基于MMRi62的新治疗方法用于治疗诸如PDAC之类的顽固性癌症。”

原文：doi:10.1158/1535-7163.MCT-21-0728.

【10】Molecular Cancer Therapeutics：新型铁死亡诱导剂，诱导胰腺癌细胞铁死亡，抑制癌症转移

2022-03-15报道，罗斯威尔帕克癌症研究所王新江、西安交大二附院李俊辉等人在 Molecular Cancer Therapeutics 期刊发表了题为：Small Molecule MMRi62 Induces Ferroptosis and Inhibits Metastasis in Pancreatic Cancer via Degradation of Ferritin Heavy Chain and Mutant p53 的研究论文。 该研究发现，小分子MMRi62能够在携带KRAS和/或p53基因突变的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中诱导铁死亡，从而抑制肿瘤生长并防止其转移。这表明MMRi62是一种铁死亡诱导剂，为开发治疗胰腺癌的新候选药物铺平了道路。

这些发现表明，MMRi62是一种新型铁死亡诱导剂，能够抑制胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的生长和转移。 总的来说，这项研究表明，在临床前模型中，MMRi62能够在携带KRAS和/或p53基因突变的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中诱导铁死亡，从而抑制肿瘤生长并防止其转移。目前，还没有铁死亡诱导剂获批上市，但这项发现表明，MMRi62可以诱导胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的铁死亡，有望作为一种铁死亡诱导剂来治疗顽固性癌症。

【11】Nat Cancer：两种癌症药物组合或能让免疫疗法更加有效地治疗胰腺癌亚型

2022年2月8日报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Selective multi-kinase inhibition sensitizes mesenchymal pancreatic cancer to immune checkpoint blockade by remodeling the tumor microenvironment”的研究报告中，来自德国癌症研究中心等机构的科学家们在对小鼠模型进行临床前研究中发现了一种新方法，其或能利用两种癌症药物的靶向性组合从而使得免疫疗法能更加有效地治疗胰腺肿瘤，研究人员认为，这种有潜力的组合性策略或许也有望有效治疗其它类型的癌症。

本文研究结果代表着科学家们在开发间质型PDAC靶向性疗法上的重大进展，因为目前针对这类胰腺癌并没有有效的治疗方法；研究者认为，本文中的新型组合性疗法或能在抵御其它癌症类型上也具有一定的抗肿瘤免疫力，同时还能改善患者的治疗效果。综上，本文研究结果表明，文章中研究人员或为开发靶向性疗法治疗侵袭性和难治性间质型PDAC亚型提供了新的思路和方法。

原文：doi：10.1038/s43018-021-00326-1

【12】重磅报道! 小分子抑制剂靶向E2泛素结合酶UbcH5c抑制胰腺癌生长和转移

2022-03-22报道，近日，中国科学院基础医学与肿瘤研究所的研究人员在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Targeting E2 ubiquitin-conjugating enzyme UbcH5c by small molecule inhibitor suppresses pancreatic cancer growth and metastasis”的文章，该研究表明，抑制UbcH5c是治疗胰腺癌的一种新的有效策略，DHPO代表了一类新的UbcH5c抑制剂，有可能进一步发展成为抗胰腺癌的治疗药物。

在本研究中，研究者证明了UbcH5c与胰腺癌的临床相关性，并发现了一种有效的UbcH5c抑制剂DHPO，它通过抑制NF-κB信号通路在体外和体内的胰腺癌细胞模型中显示出抗肿瘤的效果。综上所述，本研究结果为胰腺癌提供了一个新的、有希望的靶点，并为人类癌症的治疗提供了一种候选药物。

原文：doi: 10.1186/s12943-022-01538-4.

【13】全球KRAS靶向疗法！安进Lumakras治疗KRAS G12C突变晚期胰腺癌疗效强劲：疾病控制率84%!

2022年02月15日报道，安进（AMGEN）近日公布了1/2期CodeBreaK 100研究中靶向抗癌药Lumakras（sotorasib）治疗KRAS G12C突变晚期胰腺癌患者的疗效和安全性数据。数据显示，Lumakras显示出令人鼓舞且具有临床意义的抗肿瘤活性，并具有积极的获益-风险特征。 这些数据来自38例先前接受过多种方案治疗（heavily pre-treated，过度预治疗）的晚期胰腺癌患者，近80%患者接受Lumakras作为三线或多线治疗。结果显示，经中心确认的客观缓解率（ORR）为21%、疾病控制率（DCR）为84%。38例患者中，有8例经盲法独立中心审查（BICR）实现部分缓解（PR）。8例PR患者中有2例仍处于缓解。截至数据截止（2021年11月1日），中位随访16.8个月，中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月，中位无进展生存期（PFS）为4个月，中位总生存期（OS）接近7个月。该研究中没有发现新的安全信号。任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生在16例（42%）患者中，腹泻（5%）和疲劳（5%）是最常见的3级TRAE。没有发生致命或导致治疗中断的TRAE。

原文出处：LUMAKRAS (SOTORASIB) SHOWS ENCOURAGING AND CLINICALLY MEANINGFUL ANTICANCER ACTIVITY IN PATIENTS WITH KRAS G12C-MUTATED ADVANCED PANCREATIC CANCER IN CODEBREAK 100 TRIAL

【14】《细胞》子刊：科学家发现，肿瘤中的真菌会刺激胰腺癌细胞分泌IL-33，招募并激活2型先天性淋巴细胞，促进肿瘤进展

2022-02-14报道，最近发表在Cancer Cell杂志上的一项研究揭示了发现，罪魁祸首的是肿瘤中的真菌和白介素-33（IL-33），具体来说，真菌会刺激胰腺导管腺癌（PDAC）细胞分泌IL-33，招募并激活2型先天性淋巴细胞（ILC2），从而促进肿瘤进展，IL-33或许可以作为胰腺癌的新靶向治疗靶点。 研究人员在患PDAC的KPC小鼠（存在3种基因突变：KrasG12D； Trp53R172H； Pdx-Cre）中发现，与正常的胰腺和脾脏相比，肿瘤微环境中，CD4+ T细胞群中的Th2比例显着增加（72.1% vs. 8.33% vs. 0.4%），ILC2也是同样（74.2% vs. 7.96% vs. 0.18%）。 单细胞测序结果显示，肿瘤样本中大多数免疫细胞是髓系细胞（巨噬细胞和单核细胞等，74.72%），其次是淋巴细胞（16.45%），根据细胞的基因特征进行鉴定后，也确认了Th2和ILC2的富集。当然，也不仅仅是小鼠，在PDAC患者切除的肿瘤样本中，研究人员同样发现了高比例的ILC2。

【15】揭示！ LOXL2在胰腺导管腺癌中的病理生理作用和功能

2022-04-21报道，近日，马德里大学的研究者们在Gut杂志上发表了题为“Macrophages direct cancer cells through a LOXL2 mediated metastatic cascade in pancreatic ductal adenocarcinoma”的文章，该研究的发现建立了LOXL2在PDAC中的新的病理生理作用和功能，可能被利用来治疗转移性疾病。 在本研究中，研究者使用了PDAC患者数据集、患者来源的体内和体外异种移植模型，以及四个条件性基因工程小鼠模型(GEMM)来分析LOXL2在PDAC中的作用。

该研究的结果不仅明确地将LOXL2的表达与PDAC中巨噬细胞分泌的OSM联系在一起，而且这些研究综合起来，强调了靶向巨噬细胞、OSM或两者(例如，使用靶向CSF1R或gp130的抑制剂)可能为治疗PDAC提供更有效的治疗策略，以及避免与单独靶向LOXL2相关的潜在问题。

原文：doi: 10.1136/gutjnl-2021-325564.

【16】Nat Commun：成功利用RNA适配体靶向胰腺β细胞

2022-04-10报道，在一项新的研究中，来自迈阿密大学米勒医学院的研究人员设计出靶向人类胰腺β细胞的RNA适配体（RNA aptamer）分子。这种靶向方法可能有助于科学家们研究糖尿病如何进展，并提供新的治疗方式。相关研究结果于2022年4月5日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“RNA aptamers specific for transmembrane p24 trafficking protein 6 and Clusterin for the targeted delivery of imaging reagents and RNA therapeutics to human β cells”。 论文通讯作者、迈阿密大学米勒医学院的Paolo Serafini副教授说，“我们构建出一种特异性地向人类β细胞递送试剂的工具。这给了我们新的能力。我们可以使用PET或CT扫描来进行β细胞计数并测量疾病的进展，而且我们可以直接向β细胞提供治疗，而不会在身体的其他部位造成副作用。”

Serafini博士说，“进行临床试验将更加便宜和容易，因为我们将能够实时准确地观察到β细胞发生了什么。过去，我们不得不测量葡萄糖或胰岛素来推断胰腺中发生了什么。如今，我们可以真正观察到。” 这些作者已经开始测试潜在的治疗方案。他们正在与WiNK Therapeutics公司和青少年糖尿病研究基金会（Juvenile Diabetes Research Foundation, JDRF）合作，进行临床前研究，希望在未来几年将这类方法推向人体临床试验。

原文：doi:10.1038/s41467-022-29377-3.

【17】Nat Biotechnol：首次利用干细胞分化出功能完全的胰腺β细胞

022-03-05报道，在一项新的研究中，由芬兰赫尔辛基大学的Timo Otonkoski教授领导的一个研究团队进行了开拓性的研究工作，以优化由干细胞产生的胰腺β细胞细胞的功能。他们首次证实了干细胞能够形成在结构和功能上都非常接近正常胰岛β细胞的细胞。相关研究结果于2022年3月3日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Functional, metabolic and transcriptional maturation of human pancreatic islets derived from stem cells”。 论文共同第一作者、赫尔辛基大学的Väinö Lithovius说，“在我们的研究中，胰岛素分泌在由干细胞产生的细胞中得到了正常的调节，而且这些细胞对葡萄糖水平变化的反应甚至比从器官供者身上分离出来的作为对照的胰岛更好。”

原文：doi:10.1038/s41587-022-01219-z.

【18】Nat Commun：新型糖尿病靶点或能帮助保护胰腺β细胞的功能

2022-02-08报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“The IGFBP3/TMEM219 pathway regulates beta cell homeostasis”的研究报告中，来自米兰大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种诱发胰腺β细胞死亡的有害细胞通路，当阻断小鼠和人类机体胰岛（β细胞所在的场所）中的这种通路后，就能保留胰腺β细胞，并增加胰岛素的产生，且能预防或减缓糖尿病开端。

本文研究结果表明，IGFBP3/TMEM219通路或许是胰腺β细胞平衡稳态的主要生理性调节子，同时其会在1型和2型糖尿病中被破坏，因此，靶向作用IGFBP3/TMEM219通路或许能作为糖尿病患者的一种治疗性选择。

原文：oi：10.1038/s41467-022-28360-2