金玮教授：顽固性心衰合并利尿剂抵抗的应对策略 | OCC 2022

第十六届东方心脏病学会议（OCC 2022）于 2022 年 5 月 25 日 ～ 5 月 29 日以线上形式举办。

在心脏急症论坛中，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的金玮教授就「顽固性心衰合并利尿剂抵抗的应对策略」一题进行分享。现梳理重点内容如下。

1、D 期心衰定义及处理

心衰分期（2022 AHA/ACC/HFSA 心衰管理指南）

D 期心衰定义（2018 ESC）

D 期心衰的临床表现（2022 AHA/ACC/HFSA 心衰管理指南）

D 期心衰的特殊转诊推荐（2022 AHA/ACC/HFSA 心衰管理指南）

住院患者使用利尿剂的建议：去充血策略（2022 AHA/ACC/HFSA 心衰管理指南）

D 期心衰处理要点

* 控制液体潴留与电解质紊乱（治疗成功关键）

* 心脏机械辅助和外科治疗  

* 静脉正性肌力药或血管扩张剂

* GDMT 神经内分泌抑制剂小剂量

* 去除诱因及原发病治疗

2、利尿剂：心衰治疗中改善症状的基石治疗

机制

* 减少容量，降低心脏前负荷，减轻肺和体循环淤血

* 减少容量，降低血管壁张力，减轻心脏后负荷

* 减轻周围组织和内脏水肿

中国 2018 心衰指南利尿剂推荐

* 恰当使用利尿剂是心衰治疗取得成功的关键和基础

* 若利尿剂用量不足，会降低对 RAAS 的反应，增加使用 β 受体阻滞剂的风险

* 不恰当大剂量使用利尿剂，则会导致血容量不足，增加低血压、肾功能恶化和电解质紊乱风险

适应证：有液体潴留证据的所有心衰患者均应给予利尿剂（I 类，C 级）。

不同利尿剂作用部位和机理（2019 ESC 立场声明：利尿剂在充血性心力衰竭中的合理应用）

* 近曲小管：碳酸酐酶抑制剂、SGLT-2i

* 髓袢：袢利尿剂

* 远曲小管

- 近端：噻嗪类利尿剂

- 远端：钠通道阻滞剂如阿米洛利、醛固酮受体拮抗剂如螺内酯和依普利酮

- 集合管：托伐普坦

3、利尿剂抵抗及应对策略

目前无公认定义

利尿剂反应：可引起钠尿排泄或利尿的能力。

利尿剂抵抗：机体对利尿剂不敏感，导致利尿剂的排钠和利尿作用减弱或消失，无法充分控制水钠潴留。

利尿剂抵抗和袢利尿剂抵抗这两个术语经常被频繁使用。在诊断利尿剂抵抗之前，须排除血容量不足。

有建议：每日静脉呋塞米 ≥ 80 mg，或相当于上述呋塞米日剂量的其他利尿剂，仍不能达到合适的尿量（0.5～1.0 mL/kg/h）。

也有指：在适宜利尿剂剂量下，每日体重减少小于 0.5～1.0 kg。

2019 ESC：应用利尿剂后 2 小时尿钠 < 50～70 mEq/L 和（或）最初 6 小时每小时尿量 < 100～150 mL，表明利尿剂反应不佳。

机制

多因素：涉及交感系统激活、RAAS 激活、肾单位重构、既有肾功能改变、利尿剂药代动力学和动力学紊乱以及血浆再灌注缓慢导致的血管内液体耗竭。

* 利尿剂使用的短期效应：RAAS 系统激活

* 低氯血症引起肾脏盐敏感性改变

* 利尿剂使用的长期效应：Na 转运蛋白表达调整

* 袢利尿剂的药代动力学特点影响其疗效发挥：心衰患者泮利尿剂的剂量-反应曲线向下、向右移动，需要更高的起始剂量才能达到相同水平的利尿

心衰患者利尿剂抵抗的应对策略

多种利尿作用药物联用：对消除水、钠潴留有协同互补作用

* 袢利尿剂：静脉和口服制剂；排钠；血管扩张；RAAS 激活

* 托伐普坦：口服制剂；排水；不扩张血管；不激活 RAAS

* rhBNP：静脉制剂；排钠；血管扩张；抑制 RAAS

① 托伐普坦

2018 中国心衰指南推荐 

* 慢性 HFrEF：托伐普坦推荐，用于常规利尿剂效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者（IIa，B）

* 急性心衰：可加用

* 难治性终末期心衰：控制液体潴留，纠正低钠、低钾血症，选择利尿剂或联合使用托伐普坦治疗

② 血管扩张药物：rhBNP

A. 治疗靶点：增加内源性 BNP 浓度

* 代偿期：BNP 爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；BNP 与缩血管神经激素系统形成对抗性调节

* 失代偿期：BNP 分泌虽被上调，但与过度应激反应相比，存在绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态

B. 作用机制：利钠肽受体及效应器

* 利尿排钠、扩血管、降低心脏前后负荷，降低 PCWP

* 抑制 RAAS，SNS 过度激活

* 抗心脏重塑、心肌细胞保护

尤其适用于有肾功能不全的患者。

C. rhBNP 相关临床试验

③ 脑啡肽酶抑制剂 ARNI

沙库巴曲缬沙坦可表现出 2 种降压药和 1 种强效利尿剂的疗效；但目前尚缺乏相关研究证实其在利尿剂抵抗中的治疗效果。

④ SGLT-2i 

* DAPA-HF 与 EMPEROR-Reduced 研究：联用 SGLT-2i 进一步改善心衰预后

* EMPULSE 研究：SGLT-2i 恩格列净在全射血分数心衰急性期应用，较安慰剂获得临床获益的可能性增加 36%

但其在利尿剂抵抗中的表现仍有待研究，期待更多循证医学证据。

4、小结

* 利尿剂治疗反应不佳（抵抗）是心衰患者治疗中的常见临床问题，与住院期间或出院后临床预后密切相关。

* 随着循证研究的进展和临床经验的积累，对于心衰患者液体潴留的治疗和利尿剂抵抗的应对已有颇多措施。

* 这些个体化手段和联合应用（包括用药种类、用药方式、用药剂量、用药时间等），达到真正改善预后，使患者最终获益，仍有许多问题值得深入探讨。