肝衰竭患者CRRT枸橼酸抗凝，行还是不行？

连续性肾脏替代治疗（CRRT）在临床危重症患者中应用广泛，而安全、有效的抗凝方法是维持循环管路通畅、CRRT得以顺利进行的必要保障。目前，采用的抗凝方案主要有肝素抗凝、低分子肝素抗凝、局部枸橼酸抗凝（RCA）等，其中RCA已被改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）推荐作为CRRT的一线抗凝剂，但并非所有危重患者适合使用，大多数指南将肝衰竭作为枸橼酸抗凝禁忌症之一。但近年来，临床上对于RCA在肝衰竭患者CRRT应用中的安全性有了不同的看法，并且RCA正逐步应用于肝衰竭患者的CRRT中¹。

01 局部枸橼酸抗凝的利与弊

从原理来看，枸橼酸是通过螯合凝血级联反应的辅助因子钙离子（iCa²⁺），降低iCa²⁺水平，抑制凝血酶的生成，发挥抗凝作用。在RCA-CRRT期间，20％-80％的枸橼酸通过滤器的对流或弥散作用被清除，余下部分进入体内循环。在人体内，枸橼酸通过三羧酸循环代谢，1mol枸橼酸产生3molHCO₃-，该途径为氧依赖性，主要发生在线粒体含量较高的器官，生理条件下主要由肝脏代谢，少部分由骨骼肌代谢²。这些机制就决定了RCA应用于CRRT的特点：

• 由于枸橼酸钙在体内代谢过程中螯合钙的释放以及外源性钙的补充，iCa²⁺再次升高，因此，枸橼酸不影响体内凝血过程。而肝素与低分子肝素抗凝效果虽明显，但其有诱发出血及血小板减少等不良反应，可能威胁凝血功能已严重受损的肝衰竭患者的生命安全²。

• 在急性肾损伤接受CRRT的危重患者中，采用枸橼酸局部抗凝比肝素全身抗凝可显著延长滤器寿命，明显减少并发症，生存率无差异³。

• 但在肝衰竭的情况下，肝细胞坏死，线粒体损伤，枸橼酸清除率降低约50％，这意味着肝衰竭患者更容易发生枸橼酸蓄积，从而导致代谢紊乱和电解质失衡²。

02 肝衰竭患者仍能安全应用RCA

然而，有研究表明，肝衰竭患者在CRRT时使用枸橼酸并未增加枸橼酸相关并发症的风险。一项发表在Crit Care 杂志的系统性回顾研究，纳入了10个观察性研究的1241肝衰竭的成年患者，旨在总结目前CRRT时RCA对于肝衰竭患者的安全性和有效性的证据。

结果显示：

滤器的使用寿命

RCA的应用使CRRT滤器的使用寿命显著延长，滤器平均使用寿命从22.7h至72h不等，随机效应模型过滤器凝血的发生率为10% (95% CI [3–16%];)。

枸橼酸蓄积

共有8篇文献报道了枸橼酸蓄积的患者数，通过总钙与离子钙的比值（totCa/ionCa）界定。汇总的枸橼酸蓄积发生比率为12%(95% CI [3–22%];)。

其中的2篇文献对RCA-CRRT的起始和结束的枸橼酸浓度进行了分组对比，汇总数据显示在CRRT结束后，并未观察到血清中枸橼酸浓度有显著增加。

酸碱平衡

汇总数据显示，患者在接受枸橼酸抗凝的CRRT治疗后，血液pH值、HCO₃-浓度均显著升高；CRRT治疗后代谢性碱中毒的总体发生率为13%(95% CI [0–35%])。

血钙水平

相比于治疗前，患者在接受RCA-CRRT治疗后，血液totCa和ionCa水平均有显著升高；RCA的使用未明显升高患者低钙血症的发生率。

Meta分析得出了以下结论：与非肝衰竭患者相比，肝衰竭患者CRRT治疗过程中，pH值、血清乳酸水平和总钙/离子钙比率均没有明显差异。对于肝功能不全的患者而言，RCA依然能够安全应用，且显著延长滤器使用寿命，从而实现更好的治疗效果⁴。

03 枸橼酸蓄积标准仍待完善

除此之外，掌握枸橼酸蓄积的定义有助于早期识别枸橼酸蓄积，从而提高医疗质量。目前CRRT枸橼酸抗凝是将血清总钙维持在2.2~2.6 mmol/L,血清游离钙维持在0.9~1.2 mmol/L，血清总钙/游离钙比值维持在1.8~2.4。以血清总钙/游离钙比值≥2.4作为患者发生枸橼酸蓄积的标志⁵，也有学者提出枸橼酸盐的代谢较少依赖于肝功能本身，而更依赖于人体的整体微循环，乳酸是枸橼酸蓄积的独立预测因子。但这两者都是间接依据，可能会导致假阳性结果，仍需要探寻一种直接监测血枸橼酸水平的方法⁶。

04 总结

虽然目前指南上要求肝衰竭患者慎用或禁用枸橼酸抗凝，但相关文献指出²，对于肝衰竭患者，机体仍保留了一定的枸橼酸代谢能力，通过执行合适的RAC-CRRT方案，密切监测血清总钙/游离钙水平及血气分析等指标，及时调整钙剂及枸橼酸剂量，RAC-CRRT仍可安全应用于临床肝衰竭患者。

参考文献：

1、Zhang W, et al. Safety and efficacy of regional citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy in liver failure patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2019 Jan 24;23(1):22.

2、金源源, 诸炳骅, 费雪洁,等. 局部枸橼酸抗凝在肝衰竭患者连续性肾脏替代治疗中的应用[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(1):4.

3、Zarbock A, et al. Effect of Regional Citrate Anticoagulation vs Systemic Heparin Anticoagulation During Continuous Kidney Replacement Therapy on Dialysis Filter Life Span and Mortality Among Critically Ill Patients With Acute Kidney Injury: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 27;324(16):1629-1639.

4、Zhang W, Bai M, Yu Y, Li L, Zhao L, Sun S, Chen X. Safety and efficacy of regional citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy in liver failure patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2019 Jan 24;23(1):22.

5、林金锋, 田李均, 王亚东,等. 肝衰竭患者行局部枸橼酸抗凝连续性肾脏替代治疗时发生枸橼酸蓄积的危险因素分析[J]. 中华危重病急救医学, 2021, 33(2):5.

6、Honore PM, Mugisha A, David C, et al. In severe liver disease, citrate can be used safely: the question remains-by which mechanism. Crit Care. 2020 Feb 24;24(1):63.