少见EGFR突变创新治疗失败？一位42岁癌史复杂患者治疗之路
一、 病例介绍
患者基本信息：
42岁，男性
主诉：确诊右肺腺癌1年余。
现病史：患者主因“间断咳嗽咳痰4月余”于2021.6.15第一次入院。
入院后完善胸部CT平扫提示“1.右肺门及右肺下叶肿块，考虑恶性病变，伴右肺下叶阻塞性肺不张可能；右肺多发结节，考虑转移可能；2.纵隔、右肺门淋巴结肿大，考虑转移； 3.右侧胸腔积液，右侧胸膜增厚，考虑胸膜转移”。腹部增强CT、脑增强核磁及骨扫描均未见转移。肿瘤标志物提示“CEA 11.26ng/mL↑，Cyfra 21-1 10.82ng/mL↑”。多次留取胸腔积液送检，（胸水离心物）查见癌细胞，免疫组化支持肺腺癌转移。胸水标本NGS检测结果提示“EGFR exon19 L747P突变，突变丰度4.6%”。
诊断：右肺下叶腺癌cT4N2M1a IV期 EGFR 19外显子L747P突变。2021.06.29开始行阿法替尼 30mg Qd联合贝伐珠单抗400mg ivgtt d1/q21d治疗，2021.07.28最佳疗效评价PR。治疗期间出现II度痤疮样皮疹，伴口腔溃疡予对症处理后好转，于2021.06.29-2022.03.05予贝伐珠单抗治疗11周期，后因患者个人原因未继续应用贝伐珠单抗，2022.07.15复查胸部增强CT提示右肺病灶较前进展。
患者自起病以来，精神、食欲、睡眠尚可，大小便正常，体重无明显变化。
既往史：痛风性关节炎病史5年。造影剂过敏。
个人史：吸烟15年，平均15支/日，已戒烟。
婚育史：无特殊。
家族史：否认肿瘤家族史。
讨论：
1、 EGFR少见突变患者二代EGFR-TKI耐药后下一步诊治方案
肿瘤二科胡瑛主任：
该患者为青年男性，确诊右肺下叶腺癌cT4N2M1a IV期 EGFR 19外显子L747P突变，一线阿法替尼联合贝伐珠单抗（11周期）治疗，最佳疗效PR，PFS 12.5个月。二代EGFR-TKI常见耐药机制为EGFR 20T790M突变，此外HER2扩增、MET扩增以及病理类型转化也较为常见。对于EGFR-TKI耐药后的患者，具备再次活检条件的患者应首先考虑再次活检明确病理类型和基因突变情况。
该患者2022.07肿瘤标志物提示“癌胚抗原 7.92ng/mL↑，pro-GRP 161.30 pg/mL ↑”。并于2022.07.19再次行CT引导下右肺门病变穿刺活检，病理提示“小细胞癌”，再次行组织NGS检测仍提示“EGFR exon19 L747P突变，突变丰度 98.71%”。
2、患者再次活检提示小细胞肺癌，考虑为混合性肺癌还是小细胞转化？后续治疗方案？
肿瘤二科胡瑛主任：
肺腺癌源于II型肺泡上皮细胞，而小细胞肺癌起源于神经内分泌细胞，既往动物实验提示，Trp53 和 Rb1 失活的II型肺泡上皮细胞也可以转化为小细胞肺癌。前期研究认为，小细胞转化的机制之一为分支进化模型，小细胞肺癌并非从肺腺癌线性转化而来，而是来自共同祖先，肺腺癌和小细胞肺癌不仅具有含相同突变的肿瘤细胞，还有含各自独有的突变的肿瘤细胞。
对于该例患者，虽然患者并未合并TP53/RB1突变，但是小细胞癌的基因检测提示与腺癌相同的EGFR 19外显子L747P突变。此外患者在治疗前基线的肿瘤标志物检测中仅CEA及Cyfra21-1升高，在进展后的肿瘤标志物检测中发现CEA和pro-GRP升高。因此考虑为小细胞转化的可能性更大。对于小细胞转化的患者，目前指南推荐按小细胞标准化疗方案治疗。
该患者进一步于2022.07开始接受了二线依托泊苷联合顺铂化疗，但2周期后疗效评估进展。
3、患者小细胞转化后接受小细胞标准化疗效果较差，后续治疗方案的制定？是否仍需联合EGFR-TKI治疗？是否需要局部治疗？
肿瘤二科胡瑛主任：
既往小样本的真实世界研究提示，对于小细胞转化的患者，继续联合原EGFR-TKI较未联合EGFR-TKI治疗的患者显著延长了中位PFS，但未能显著延长OS，而联合抗血管生成药物或者接受局部放疗的患者中能观察到OS获益。对于该患者，在标准小细胞VP方案治疗欠佳的情况下，化疗药物可调整为白蛋白结合型紫杉醇，同时联合贝伐珠单抗抗血管生成治疗，考虑到患者再次活检时EGFR 19外显子L747P突变丰度仍有98%，仍可尝试继续使用EGFR-TKI治疗。目前对于EGFR 19外显子L747P突变的患者，有阿法替尼治疗有效的相关报道，但患者一线使用阿法替尼后进展，且既往伏美替尼在少见突变有案例报道，也有临床试验开展，靶向药物可尝试调整为伏美替尼。
2022.09因特殊情况，患者返回当地医院输液，接受了白蛋白结合型紫杉醇+贝伐珠单抗+伏美替尼治疗5周期。
2023.02再次返回我院复查后，疗效评估PR。
后患者返回当地继续治疗，截至目前2023.05末次随访，仍原方案治疗中
