心肌活性检测在缺血性心肌病患者血运重建中的应用现状
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缺血性心肌病（ICM）是指由冠状动脉疾病（CAD），尤其是左主干或者多支冠状动脉血管病变引起的心肌变性、坏死和纤维化，并导致严重左心室功能障碍的一种疾病［1-2］，是CAD的终末阶段，也是射血分数降低性心力衰竭（HFrEF）最主要的病因，尽管治疗技术在不断提高，但ICM患者仍具有较高的死亡率。由于ICM患者多为老年人、合并多种基础疾病且冠状动脉多为多支病变，血运重建的风险较高，目前对于ICM患者是否血运重建及血运重建的方式仍存在争议。
根据心肌缺血的速度、持续时间及损伤范围等因素，心肌组织会发生顿抑、冬眠和坏死，心肌顿抑和冬眠是心肌对缺血做出的适应性反应，可以减少心肌能量的消耗，有利于心肌的存活，这部分心肌在病变冠状动脉恢复血流后，功能可部分或完全恢复，也称为存活心肌［3-5］。一项荟萃分析显示，对于CAD合并左心室功能障碍的患者，与药物治疗相比，对室壁运动异常节段中有存活心肌的患者进行血运重建可以降低79.6%的死亡率［6］。目前指南也推荐，对于ICM患者，在血运重建前可行心肌活性评估，在有存活心肌的情况下，可以考虑进行血运重建［7-9］。本文通过对ICM患者目前治疗现状、心肌活性评估的常用方法以及临床应用心肌活性评估指导血运重建的现状进行综述，为临床ICM的治疗提供参考。
1 ICM治疗现状
心力衰竭（HF）的药物治疗取得了显著的进展，HF患者的预后得到明显改善，但是ICM患者目前仍然是高风险人群。除了规范的药物治疗外，目前对于ICM患者是否进行血运重建存在较多争议。有研究显示血运重建可以显著改善患者的心功能，降低终点事件的发生率［10-12］。REVIVED研究是首个针对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是否改善ICM患者预后的多中心随机对照研究，该研究将700例射血分数（EF）≤35%、存在弥漫性冠状动脉病变且适合行PCI并且有存活心肌的患者随机分为药物治疗组和药物联合PCI组，结果显示PCI未降低ICM患者全因死亡或因HF住院事件的发生率［13］。STICH研究将1 212例CAD合并EF≤35%且适合冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者，随机分为药物治疗组和药物治疗联合CABG组，随访5年结果显示两组患者的全因死亡率无明显差异［14］，但是随访10年结果显示，与仅应用药物治疗相比，CABG组的全因死亡率降低16%（P=0.02）［15］。
目前对于血运重建方式的选择也存在争议，有研究显示对于CAD合并EF≤35%的患者，在长期预后方面，PCI与CABG具有同样的临床获益［16］。然而SUN等［17］回顾性比较了CAD合并EF<35%患者行PCI和CABG的临床获益，平均随访5.2年，结果显示与PCI相比，CABG可降低患者长期全因死亡率、心血管疾病死亡率以及因心肌梗死和HF住院的风险。
针对ICM的血运重建，尤其是合并多支冠状动脉病变的患者，指南建议在能耐受外科手术的情况下，CABG为首先考虑的策略［7，18］，但是并非所有适合行CABG的患者均可以获益，STICH研究的亚组分析显示年龄是影响CABG获益的关键因素，对于年龄>67岁的老年人无明显获益［19］。其他与CABG明显获益的因素包括存在冠状动脉三支病变、EF降低和左心室严重扩张（左心室收缩末期容积指数>79 mL/m2）［20］。STICH研究中有18%的患者存在中重度的左房室瓣返流，与单纯CABG相比，CABG联合左房室瓣成形术可以使患者受益更明显［21］。因此，应结合患者的临床症状、冠状动脉解剖病变复杂程度、其他合并症的严重程度、心脏结构及功能情况以及患者自身意愿等因素，制订个体化的血运重建策略，必要时可以结合功能学评价，如在冠状动脉血流储备分数以及冠脉造影衍生的血流储备分数等冠状动脉功能学指导下进行血运重建。此外，心肌活性检测具有重要的临床意义，可以识别出恢复血流灌注后有可能恢复收缩功能的心肌，为血运重建的决策提供重要参考价值，研究表明，存活心肌的分布和范围以及与适合血运重建的冠状动脉分布一致性是选择和指导最佳治疗策略的关键考虑因素，但是其重要性及应用价值仍存在较多争议［22］。
2 心肌活性检测主要的方法
目前评估心肌活性常用的方法包括正电子发射断层扫描（PET）、心血管磁共振成像（CMR）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和多巴酚丁胺负荷超声心动图（DSE）［23］。
2.1 PET心肌显像
PET心肌显像通过心肌的灌注和代谢显像可以有效评估心肌活性，目前心肌代谢显像是无创评估心肌活性的“金标准”［24］，最常利用18F标记的氟化脱氧葡萄糖（18F-FDG）对心肌糖代谢和心肌血流灌注匹配状态进行比较来评估心肌活性。静息状态下，心肌正常细胞表现为正常的心肌血流灌注和代谢水平，存在缺血但是仍有活性的心肌表现为静息血流灌注减低或缺损，但18F-FDG摄取保留或增加，而瘢痕组织则表现为血流灌注及18F-FDG摄取均缺失［25］。一项荟萃分析显示，对CAD合并左心室收缩功能障碍患者在血运重建前进行心肌活性评估，结果发现应用18F-FDG评估血运重建后心功能恢复的灵敏度和特异度分别为93%和58%［26］，其灵敏度明显优于其他心肌活性的评估方法。但是PET检查需要较好的仪器设备及专业的技术人员，并且检查费用较高，因此较难普及。
2.2 SPECT心肌显像
SPECT利用放射性核素标记的示踪剂在心肌中的分布来评估心肌灌注情况，由于示踪剂的摄取、分布与局部供血血流成比例，且只有拥有完整细胞膜及细胞器膜的心肌细胞才能摄取示踪剂，因此可以通过测定示踪剂的摄取情况评估心肌活性［24］。目前最常用的同位素示踪剂包括201Tl和99锝m-甲氧基异丁基异腈（99Tcm-MIBI）。99Tcm-MIBI的优点在于成像时间短，在使用示踪剂后大约1 h即可成像，而201Tl成像主要依赖于其延迟再分布的特点，需要在4~24 h成像，并且与4 h早期成像相比，24 h的延迟再分布在评估心肌活性方面灵敏度更高［27］。SCHINKEL等［28］对201Tl评估存活心肌的研究进行了荟萃分析，发现应用201Tl评估心肌活性预测血运重建术后局部功能恢复的灵敏度和特异度分别为87%和54%。研究显示这两种示踪剂在评估心肌活性方面无明显差异［29］。
2.3 CMR
CMR可以通过左心室舒张末期室壁厚度、晚期钆强化（LGE）和多巴酚丁胺负荷CMR来评估心肌活性。LGE是评估心肌瘢痕和局灶性纤维化无创成像的参考标准，正常情况下，钆对比剂能进入细胞外间隙，但并不能跨过正常心肌细胞的细胞膜，当心肌细胞膜被破坏或心肌细胞外间隙增宽时，钆对比剂会出现排空延迟，因此，梗死、纤维化等异常心肌区域在T1加强图像上表现为亮信号［30］。LGE不仅可以识别瘢痕和纤维化组织，并且可以评估瘢痕组织的透壁程度。研究显示，应用LGE评估的瘢痕组织透壁厚度<25%的节段，随访6个月心功能恢复的概率较大，若透壁厚度>75%，心功能恢复的概率较小［31］。LGE在预测血运重建后心脏功能恢复的灵敏度与特异度与18F-FDG相当［32］。负荷CMR可以显著提高对存活心肌评估的准确性，BAER等［33］以18F-FDG-PET为金标准，应用低剂量多巴酚丁胺CMR来评估心肌活性，结果发现其评估心肌活性的灵敏度、特异度及阳性预测值分别为88%、87%和92%。
2.4 DSE
DSE是一种有效且安全的评估冠状动脉病变部位、严重程度的无创评估手段，其灵敏度、特异度及准确性均较高［34］。在DSE检查过程中缺血心肌会表现出不同的反应：双相反应（低剂量负荷时心脏收缩功能改善，随后在峰值剂量时收缩功能恶化）、持续改善（随着药物输注心脏收缩功能持续改善）、恶化以及无任何反应，当同一冠状动脉节段中至少有两个功能不全节段存在双相反应，可认为是存在存活心肌［6］。其中双相反应在预测冠状动脉血运重建术后心功能恢复方面具有较高的特异度和灵敏度［35-36］。
小剂量多巴酚丁胺负荷超声（LDDSE）是目前常用的评估心肌活性的无创检查方法，应用LDDSE评估心肌活性的灵敏度与SPECT相当［37-38］。ABDUL GHAFFAR等［39］应用LDDSE评估心肌活性的范围，旨在探讨心肌活性的范围对ICM患者血运重建预后的预测价值，结果显示，有广泛存活心肌的患者，血运重建的预后明显优于药物保守治疗，提示应用LDDSE评估心肌活性进而指导血运重建可能有助于做出更好的治疗决策，从而改善患者预后，同时具有较好的安全性。
心肌声学造影（MCE）是一种新型无创影像学检测方法，可以更加准确地评估EF以及室壁运动情况，并且可以通过微循环功能的评估来识别存活心肌［40-41］。近年来，MCE与LDDSE联合应用逐渐受到重视。研究显示MCE联合LDDSE可显著提高存活心肌检测的灵敏度及特异度［42］。二维斑点追踪超声心动图（2D-STE）是评估心功能的最新超声方法，是通过追踪心肌内回声斑点的空间运动，以反映心肌组织的实时运动和形变［43］。有研究显示LDDSE联合2D-STE在评估心肌活性方面与延迟增强CMR、SPECT以及PET具有较高的一致性［44-46］。
3 心肌活性评估指导血运重建的研究现状
心肌活性评估对临床血运重建的指导作用目前仍存在争议。ALLMAN等［6］对24项观察性研究进行荟萃分析，共纳入3 088例CAD合并左心室功能障碍的患者，平均EF为（32±8）%，应用SPECT、18F-FDG或LDDSE进行心肌活性评估，平均随访（25±10）个月，结果显示心肌活性与血运重建后生存率提高有很强的相关性。并且有研究显示当存在广泛存活心肌时，早期血运重建可以显著提高患者的生存率［47］。但是目前几项大型的随机对照研究对心肌活性评估的指导价值提出质疑。
STICH研究是首个探究ICM患者心肌活性与血运重建关系的前瞻性随机对照研究，该研究中有部分患者应用SPECT和/或DSE行心肌活性评估，结果显示对于ICM患者，无论是药物治疗组还是CABG组，有存活心肌的患者EF均得到改善，但是存活心肌与患者的远期预后无关［48］。该研究中仅有部分患者进行了心肌活性评估，应用的评估方法不同，对活性心肌的定义不同，心肌活性评估结果并不指导治疗决策，有心肌活性与无心肌活性的比例失调（81%比19%），以上因素均会影响最终的研究结果。
多中心、前瞻性的PARR-2研究将430例CAD合并EF≤35%的患者随机分为PET指导治疗组和标准治疗组，PET指导治疗组应用PET进行心肌活性评估，若结果提示存在存活心肌则行血运重建，若无明显存活心肌，则行药物保守治疗，结果提示与标准治疗组相比，PET指导治疗并未降低患者1年内心血管事件的发生率［49］。但是该研究中有24.6%的患者并未严格按照设计方案进行相应的治疗，其中PET结果提示有明显心肌活性的患者中有43例未接受血运重建治疗，并且标准治疗组仅有34.9%的患者行血运重建。随后ARDLE等［50］对PARR-2研究中依据PET结果选择治疗方案的138例患者进行随访，结果显示应用PET评估心肌活性并指导治疗可以显著改善患者的预后（RR=0.73，95%CI=0.54~0.99，P=0.042）。
HEART研究是一项多中心、随机对照研究，该研究认为对于CAD合并左心室功能障碍（EF<35%）且存在存活心肌的患者，药物保守治疗不劣于血运重建，并认为血运重建并未逆转心功能的恶化［51］。但该研究因为招募问题提前终止，且同样并未严格按照研究设计进行相应的治疗，血运重建组34.8%的患者并未行血运重建治疗。本研究主要应用超声心动图的左心室功能和室壁运动积分评估心肌活性，方法单一，并且该研究并未体现出存活心肌的指导价值。
REVIVED-BCIS2研究的二次分析同样评估了心肌活性对PCI治疗效果、患者预后以及左心室功能改善的影响，其中心肌活性评估采用的方法主要是CMR和DSE［52］。该研究纳入CAD合并EF≤35%的患者需要至少有4个功能异常的心肌节段存在活性，中位随访时间为41个月，与单用药物治疗相比，PCI治疗并未降低患者全因死亡及因心力衰竭再入院的风险，该研究结果不支持使用心肌活性指导ICM进行血运重建。但是从该研究的结果分析可知，无活性心肌以及瘢痕组织的范围增加与心功能恢复的可能性低相关，并且更大的瘢痕负荷与主要结局、全因死亡和心血管死亡在整个试验人群中的发生率增加相关。
基于以上研究结果，目前对于心肌活性检测对ICM患者血运重建的指导价值仍然存在较多争议。但是影响以上研究结果的因素较多，首先，各研究中采用的心肌活性检测评估方法不同，不同的方法依据心肌不同的生理特性，分别从心肌代谢、收缩储备、瘢痕组织的分布等方面对心肌进行评估，因此对于存活心肌的定义采用不同的标准，对于结果的判断存在明显的个体差异，并且缺乏对活性心肌的范围评估，这些因素均会影响心肌活性检测结果的判读；其次，研究中并未严格按照心肌活性检测结果进行相应的治疗，并未完全体现心肌活性检测对治疗决策的指导价值，并且不同阶段采用的药物治疗方案有差异，采用的血运重建的方式不同，因此部分研究的结论需进一步验证；再次，各研究的纳入标准不同，对于基线心功能的要求不同，样本量较小，随访时间长短不一，并且观察的指标不同，以上因素均会影响最终的研究结果及结论。心肌活性检测对ICM患者治疗方案选择的指导价值有待更规范的、规模更大的前瞻性研究进行验证。此外，心肌活性评估依据的是心肌不同的生理特性，单一的检测方法可能无法准确评估心肌特性，因此可以联合不同的方法提高心肌活性对临床的指导价值。
4 展望
ICM患者应接受标准的药物治疗方案，并依据患者情况及指南推荐进行辅助装置如ICD、心脏再同步化治疗及心脏再同步除颤器的应用，至于是否进行血运重建及方式的选择应综合评估患者的情况。心肌活性检测可以为ICM患者的临床治疗决策提供重要的参考依据，尤其对于血运重建风险较高患者评估手术获益、慢性闭塞性冠状动脉病变的开通价值、多支冠状动脉病变血运重建方式选择以及合并严重左房室瓣返流手术方案的选择上均具有重要的指导价值。值得注意的是，与无存活心肌相比，存活心肌对药物等多种治疗措施也具有良好的反应［53-54］，因此对于血运重建的临床获益有待进一步验证。此外，对于存活心肌的评估，不仅要关注是否有存活心肌，还要关注其采用的评估方法、心肌存活范围、与病变血管的对应关系，以及相对应的病变血管有无血运重建的可能性；左心室功能的改善无疑是患者血运重建的积极作用，但是与最终预后的关系有待进一步评价，因此在结局的评估上，不仅是关注心脏收缩功能的改善，应整体评估患者的心脏结构和功能的改变，以及临床终点事件的发生情况。
参考文献略
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