病例体外膜氧合治疗H5N6重症禽流感患者一例

体外膜氧合（ECMO）对于急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者是一项重要的生命支持技术。H5N6病毒具有较高的致死率，如并发多种细菌及真菌感染，会导致治疗难度急剧增加。本文总结我科成功救治的1例人感染H5N6禽流感的诊治经过和临床特点，分析其诊治经验。

一

临床资料

1. 现病史

患者女，59岁，因“反复咳嗽4+天，加重伴呼吸困难1天”于2023年11月29日入住资阳市中心医院急诊重症监护病房（EICU），胸部CT提示双肺多发斑状密度增高影、磨玻璃影及实变影（图1）。血气分析（吸氧61%）：pH 7.366，PCO2 19.6 mmHg，PO2 49.5 mmHg，乳酸7.1 mmol/L。

图1 入院胸部CT（2023-11-29）

2. 既往史

2周前有市场接触禽类（鸡），有结核接触史，有10年风湿性关节炎、5年甲亢病史、4年高血压、糖尿病病史、2个月的肝硬化脾大病史。

3. 入院诊断

①重症肺炎；②重度ARDS；③Ⅰ型呼吸衰竭；④心房颤动；⑤肝硬化；⑥高血压病；⑦2型糖尿病；⑧甲亢。

二

诊疗经过

肺泡灌洗液外送二代测序(NGS)查找病原学证据，当日痰聚合酶链反应(PCR)结果示甲流阳性，给予奥司他韦75 mg bid抗病毒治疗。

经过上述治疗，患者病情仍持续加重，呼吸机支持力度高［吸氧浓度100%，潮气量330 ml，呼气末正压（PEEP）15 cmH2O，呼吸15次/min］，氧饱和度维持在80%左右，氧合指数<80 mmHg超过6 h，pH<7.25。11月30日给予患者ECMO辅助治疗，初始参数如图2所示，氧饱和度上升至100%，病情稍稳定后转入ICU继续治疗。

图2 ECMO参数设置

患者入科后给予镇痛、镇静、肌松, 因暂无病原学证据, 经验性抗生素全覆盖(亚胺培南西司他丁联合盐酸莫西沙星、万古霉素、伏立康唑)抗感染, 预防血栓, 抑酸护胃、维持水电解质及酸碱平衡, 加强痰液引流、营养支持等治疗。

2023年12月1日NGS结果（表1）：H5N6病毒、结核分枝杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌混合感染。

表1 第一次肺泡灌洗液NGS结果

因H5N6病毒序列数高（1240786），使用玛巴洛沙韦片40 mg qd治疗；抗结核治疗：HRE方案（异烟肼0.3 g qd+利福平0.45 g qd+乙胺丁醇0.5 g qd）及二线莫西沙星0.4 g qd方案；抗细菌治疗：亚胺培南西司他丁+万古霉素+莫西沙星方案；患者白细胞介素-6（IL-6）>5000 pg/ml、C反应蛋白（CRP）179.2 mg/L，使用地塞米松（5 mg qd × 3d）抗炎。

2023年12月5日患者病情好转，氧合指数＞200 mmHg，逐渐下调ECMO支持参数，IL-6、CRP等明显下降停用激素治疗。

2023年12月9日患者再次出现休克，血管活性药物剂量增加，联合氢化可的松（200 mg/d× 3d）改善血管张力。床旁胸部X线片（图3）示双肺感染灶增加，氧合指数<150 mmHg，再次提高ECMO的支持力度。

图3 患者胸片（2022-12-09）

2023年12月9日第二次NGS结果 （表2）：H5N6序列数（131160）。加用一次玛巴洛沙韦片40 mg治疗，另发现阴沟肠杆菌复合群、白色念珠菌为优势菌株，加用阿米卡星抗G-杆菌、卡泊芬净抗真菌治疗。

表2 第二次肺泡灌洗液NGS结果

2023年12月10日患者胸部CT示双肺多发斑片状密度增高影、实变影，渗出严重合并肺水肿可能性大 （ 图 4）；氧合指数持续下降（<100 mmHg），行床旁连续性肾脏替代治疗（CRRT），液体负平衡。因甲流CT值高且真菌序列数高，且肝功能损伤，停用利福平注射液，继续异烟肼、乙胺丁醇抗结核治疗，因QT间期延长，停用莫西沙星，痰涂片G+阳性球菌较多，使用利奈唑胺抗感染治疗。

图4 患者胸部CT（2023-12-10）

2023年12月16日复查胸部CT提示影像学较前明显好转，病情得到控制 （图 5）。

图5 患者胸部CT（2023-12-16）

2023年12月17日，患者低氧得以纠正，复查胸部X线片明显好转，氧合指数>250 mmHg，于8:30顺利拔除 VV-ECMO。12月24日患者顺利脱掉呼吸机，继续对症支持治疗（抗细菌、抗结核、康复、营养）。

2024年1月2日，患者病情稳定，综合评估后转入呼吸与危重症医学科继续治疗。病程中患者抗H5N6治疗方案如图6所示。

图6 患者抗H5N6治疗方案

三

讨论

H5N6亚型禽流感病毒为近年流行的H5谱系病毒，国内报道的H5N6禽流感病例多为重症病例，截至2023年12月14日，已在全球范围内造成88例人类感染和41例死亡病例。人感染H5N6高致病性禽流感重症病例多为重症肺炎并发全身多脏器功能衰竭，是其死亡的主要因素。鉴于快速进展的ARDS和严重低氧状态（氧合指数82.5 mmHg），本例患者立即给予气管插管、呼吸机辅助呼吸，持续机械通气6 h后氧合仍不能维持，经气道吸出淡血性痰液，行气道压力释放通气无效果后，采用保护性肺通气策略联合俯卧位通气，氧合仍无明显好转，为此启用ECMO辅助治疗。ECMO作为替代方案，通过向组织输送氧气来支持气体交换和全身代谢需求，能降低呼吸机的支持力度，提高氧合和清除CO2，为患者过渡到适宜的呼吸机辅助状态争取时间。

患者治疗的首要矛盾是病毒性肺炎，选择合适的抗病毒药物并经过多轮抗病毒治疗后，病毒载量才有明显下降，因此早期肺部进展考虑病毒性肺炎所致。本例患者已错过奥司他韦治疗禽流感的最佳治疗时间窗（48 h内），故在住院后使用奥司他韦的效果差，而病毒载量高（1240786），为此使用新型流感病毒聚合酶PA抑制剂玛巴洛沙韦。研究发现玛巴洛沙韦可快速降低H5N6病毒数量，能作为人H5N6禽流感重症治疗的重要选择之一。此患者首次使用玛巴洛沙韦40 mg后病毒载量明显下降，但序列数仍高（131160）。目前建议玛巴洛沙韦使用1次即可较好控制禽流感病毒感染，但考虑到病情危重，胸部CT提示肺部影像学改善不明显，经过全院多学科会诊后决定在12月9日再次使用玛巴洛沙韦40 mg，这与关文达等报道的案例类似。

全身炎症反应综合征(SIRS)是导致该患者病情危重的原因之一, 高病毒载量诱发的SIRS是人禽流感的关键病理生理过程。在本例患者中, 炎症因子IL-6、CRP等持续升高, 对于危重症H5N6人禽流感患者, 玛巴洛沙韦可有效快速降低病毒载量和炎症细胞因子水平。本例病毒中位排毒时间为21 d, 使用玛巴洛沙韦联合奥司他韦, 最终病毒转阴, 证明该治疗方案是可行的。

次要矛盾在于患者合并的复杂感染，病毒性肺炎常合并真菌及多种细菌感染。本例病患第一次NGS提示鲍曼不动杆菌、皮特不动杆菌及肺炎克雷伯杆菌感染，我们采取亚胺培南西司他丁+万古霉素+莫西沙星全覆盖抗感染治疗。此外，患者结核序列数高，在免疫力降低的情况下，不排除结核繁殖活跃的可能性，因此早期同时进行了干预。病程中期患者肝功能受损，同时12月10日第二次肺泡灌洗液NGS未查见结核分枝杆菌，有高序列数的阴沟肠杆菌复合群及白色念珠菌等，且复查病毒载量仍高，考虑抗结核药物对抗病毒药物及肝功能的影响，因此停用了利福平、莫西沙星，另加用阿米卡星抗G-杆菌、卡泊芬净抗真菌治疗。此外，痰涂片见较多G+球菌，加用利奈唑胺兼顾抗阳性菌、抗结核治疗。在此期间患者出现了严重的低氧血症，CT见双肺渗出严重，考虑合并肺水肿，并且因为患者的低免疫状态造成患者整体抗感染难度及时长比普通重症肺炎患者长、合并用药选择难度高，我们再次提高了ECMO支持参数，并行CRRT治疗及其他辅助药物治疗，最终严重的肺部感染得到控制。该患者于1月2日成功转出ICU，继续对症支持治疗。总之，在本案例的治疗过程中，不同阶段针对性治疗是该患者成功救治的重要原因之一。

综上，H5N6禽流感病毒感染导致的ARDS患者中使用ECMO治疗是有效可行的，需早期、足量、足疗程的抗病毒、抗细菌、应用激素、抗休克、保护性机械通气策略、器官功能支持、康复等综合治疗以改善患者病情，这也是本例成功救治案例的关键。