研究解读 | 利奥西呱联合内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压的前景
肺动脉高压（PAH）已成为全球关注的重要健康问题。根据最新欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会（ESC/ERS）指南，对于初治 PAH 患者建议使用内皮素受体拮抗剂（ERA）和 5 型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）进行初始联合治疗[1]，但在临床实践中仍有部分患者对该标准治疗反应不佳，亟需探索更优化的治疗方案。
近年来，利奥西呱（riociguat）作为一类可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，因其独特的作用机制，在治疗未达标的 PAH 患者中表现突出，国内外指南推荐针对这部分患者将 PDE5i 升级为利奥西呱以改善治疗效果。我国一项研究首次在中国 PAH 人群中系统评估了 ERA 联合利奥西呱的初始及换药治疗效果，显示出良好的临床改善信号，提示该策略具有潜在优势，并在 2025 ACC 大会上获海报展示[2]。实际上，此前的 UPFRONT 研究就已前瞻性地评估过利奥西呱联合 ERA 安立生坦在新诊断 PAH 患者中的疗效与安全性[3]，本文将进行详细解读。
1. 研究方法
研究类型：前瞻性、单臂、开放标签临床试验。
研究对象：来自加拿大两家中心的 20 名新诊断 PAH 患者。纳入标准为年龄 ≥ 18 岁、经右心导管检查确诊为 PAH、未接受过任何 PAH 特异性药物治疗的患者。排除标准包括对研究药物成分过敏、有严重肝肾功能异常、低血压或存在其他严重合并症等。
治疗方案：利奥西呱与安立生坦的联合初始治疗：
- 利奥西呱：起始剂量 1 mg tid，每两周根据耐受情况递增，目标最大剂量 2.5 mg tid；
- 安立生坦：起始 5 mg qd，8 周后视情况增至 10 mg qd。
观察终点：
- 主要终点：4 个月时肺血管阻力（PVR）的变化；
- 次要终点：12 个月 PVR 变化、WHO 功能分级、6 分钟步行距离（6 MWD）、N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平、风险评分变化（使用 French invasive 法和 REVEAL 2.0 Lite 评分法评估）、安全性。
2. 患者基线特征
患者平均年龄为（59 ±13）岁，其中女性占比高达 85%（图 1），提示该人群以中老年女性为主。全部患者在入组时 WHO 功能分级均为 III 级，反映出其在活动状态下已存在明显症状，属于中重度功能受限群体。
在病因构成方面，特发性 PAH（IPAH）占 50%，结缔组织病相关 PAH（CTD-PAH）占 40%，药物或毒物相关 PAH（DPAH）占 10%（图 1）。合并症方面，肥胖最为常见，占比达 55%，高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）也较为常见，分别为 40% 和 30%。此外，部分患者合并有冠心病、房颤等其他心血管疾病。
整体来看，本研究入组人群具有较高的心肺共病负担，血流动力学状态较差，符合临床中首次就诊的 PAH 患者特征。再加上肥胖、高血压和 OSA 等共病的高患病率，不仅可能加重 PAH 的血流动力学恶化，还可能对治疗反应及预后产生影响。
图 1 患者基线特征
3. 研究结果 - 有效性
a) PVR
在接受利奥西呱联合安立生坦治疗后，患者 PVR 显著下降：4 个月时下降 54%，绝对变化 -5.8 WU（p<0.001）；12 个月时仍保持 53% 的降幅，绝对变化 -5.9 WU（p<0.001）（图 2），显示该方案可快速且持续地改善肺血流动力学状态。
b) 其他血流动力学指标
心排量（CO）在治疗后显著提升，4 个月时从基线的 3.9 升/分钟上升至 6.8 升/分钟，心脏指数（CI）和混合静脉血氧饱和度（SvO₂）也有明显改善（图 2）。这些指标的同步优化提示右心功能恢复，组织氧供改善，为长期临床预后奠定基础。
图 2 血流动力学变量从基线到 4 个月和 12 个月的变化
c) 功能状态与生物标志物
WHO 功能分级在 4 个月和 12 个月时均较基线明显改善（p<0.01），反映出症状控制的效果。6 MWD 有改善趋势，从基线 296 米升高至 4 个月 348 米、12 个月 342 米，但未达到统计学显著性。NT-proBNP 水平在 4 个月时显著下降（-930 ng/L，p = 0.02），提示心脏负荷减轻。
d) 风险评分
风险分层评估显示良好趋势。采用 French invasive 法评估时，基线无低风险患者，4 个月和 12 个月时低风险比例分别达到 27% 和 46%（图 3A）。REVEAL 2.0 Lite 评分也反映出低风险患者逐渐增多（图 3B）。这些结果表明，该联合治疗不仅可改善血流动力学和临床状态，也有助于降低整体死亡和临床恶化风险。
图 3 风险评分变化（A）French invasive method，（B）REVEAL 2.0 Lite score
4. 研究结果 - 安全性
结果显示，30% 的患者停用了利奥西呱，40% 的患者停用了安立生坦，25% 的患者同时停用了两种药物。停药的主要原因是不良事件，包括但不限于低血压、头痛、水肿和胃肠道不适等症状，多数不良反应为轻中度。研究期间有一例患者在 4 个月随访前死亡，死因与治疗的直接关联性不明确。
较高的停药率提示，耐受性问题是本研究中限制利奥西呱联合安立生坦广泛应用于 PAH 的重要因素。因此，在临床实际应用中，应加强患者筛选，充分评估其合并症情况及个体耐受性，同时在治疗过程中密切监测潜在不良反应，以提高治疗持续性和安全性。
5. 小结
UPFRONT 研究显示，利奥西呱联合安立生坦的初始治疗可显著改善患者的肺血流动力学参数、右心功能和临床风险评分，使大多数新诊断 PAH 患者获益。未来需要进一步研究评估利奥西呱联合 ERA 初始治疗在 PAH 患者中的表现，明确该治疗策略在不同人群中的适用性、安全性及长期临床效果。
专家点评
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
本文合作专家：章锐锋教授、齐 咏教授、徐西振教授
参考文献
1. 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组, 中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会, 全国肺栓塞与肺血管病防治协作组 & 全国肺动脉高压标准化体系建设项目专家组. 中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）. 中华医学杂志 101, 11–51 (2021).
2. Duan, A. et al. EFFECTS OF COMBINED RIOCIGUAT AND ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONIST THERAPY IN CHINESE PATIENTS WITH PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION. Journal of the American College of Cardiology 85, 2194 (2025).
3. Weatherald, J. et al. Upfront riociguat and ambrisentan combination therapy for newly diagnosed pulmonary arterial hypertension: A prospective open-label trial. The Journal of Heart and Lung Transplantation 41, 563–567 (2022).
4. Hoeper, M. M. et al. RESPITE: switching to riociguat in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to phosphodiesterase-5 inhibitors. European Respiratory Journal 50, (2017).
5. Sulica, R., Sangli, S., Chakravarti, A. & Steiger, D. Clinical and hemodynamic benefit of macitentan and riociguat upfront combination in patients with pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ 9, 2045894019826944 (2019).
6. 欣沛佳（利奥西呱片）. https://drugs.dxy.cn/pc/drug/3h4mWJVLddTw9bmepepmqwYOmepepmlg==.
7. Humbert, M. et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: Developed by the task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Endorsed by the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) and the European Reference Network on rare respiratory diseases (ERN-LUNG). European Heart Journal 43, 3618–3731 (2022).
