病例报告丨恙虫病诊治1例
病例信息
摘要病史摘要 患者，男性，65岁，主因"右足红肿10 d，发热6 d"入院。患者既往糖尿病10余年，血糖控制欠佳。患者入院前10 d至南方旅游在海边垂钓时感觉右踝内侧被虫咬，后出现右踝部肿痛、皮温升高，上述症状逐渐加重，伴高热39.6℃，当地医院抗感染效果不佳，转入本院急诊查血宏基因二代测序查见脓肿分枝杆菌及新型冠状病毒，为进一步诊治入院。症状体征 患者轮椅推入病房，神清，躯干及四肢散在大小不等、边界清楚斑丘疹，浅表淋巴结未触及明显肿大，双肺听诊未闻及干湿性啰音，律齐，腹部软，无压痛、反跳痛，右踝部红肿，可见三处焦痂，局部皮温升高、活动受限，左踝部无红肿。诊断方法 患者发病第10天查血恙虫病东方体抗体IgM回报阳性，检测方法为酶联免疫吸附试验。结合临床特征及治疗效果诊断恙虫病。治疗方法 口服米诺环素100 mg q12h（首剂200 mg）共11 d。
临床转归 好转出院。
恙虫病（scrub typhus）又称丛林斑疹伤寒，是自然疫源性疾病，传播媒介为恙螨幼虫。临床表现为发热、焦痂、皮疹伴单个或多个器官功能损害，可进展为重症感染危及生命。我国以东南沿海地区多发，目前流行范围不断扩大。由于非疫区医务人员对该病认识不足，又缺乏快速确诊手段，常导致误诊误治。该病临床诊断不难且治疗简单有效，以下介绍1例恙虫病的临床诊治过程，以提高非疫区医务人员对恙虫病的临床特征及检测方法的认识，减少误诊误治。
临床资料
一、一般资料患者，男性，65岁，主因"右足红肿10 d，发热6 d"于2023年7月11日入院。患者入院前10 d至南方旅游在海边垂钓时感觉右踝内侧被虫咬，后出现右踝部肿痛、皮温升高，上述症状逐渐加重，于入院前6 d出现发热，体温最高至39.6℃，伴纳差精神差，伴畏寒，无寒战、无咽痛咳嗽、无尿急尿痛，无腹痛腹泻，返津至当地医院予头孢唑肟3 d，效果不佳，于2023年7月8日就诊于我院急诊，予厄他培南3 d，仍发热，予激素退热，在急诊7月10日查血宏基因二代测序（metagenomic second generation sequencing，mNGS）回报脓肿分枝杆菌（序列数2），新型冠状病毒（序列数8），为进一步诊治入院。患者既往糖尿病10余年，血糖控制欠佳。
二、检查入院体格检查：体温36.3℃，脉搏87次/min，呼吸20次/min，血压115/82 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。患者轮椅推入病房，神清，躯干及四肢散在大小不等、边界清楚斑丘疹，浅表淋巴结未触及明显肿大，双肺听诊未闻及干湿性啰音，律齐，腹部软，无压痛、反跳痛，右踝部红肿，可见三处焦痂（ 图1 ），局部皮温升高、活动受限，左踝部无红肿。患者入院前化验检查：2023年7月8日血常规：WBC 6.4×109/L，N72.7%。CRP 83.82 mg/L。PCT 0.691 ng/ml。D-二聚体14.96 mg/L（参考范围：0.03～0.55 mg/L，以下同）。肝肾功能：ALB 34.3 g/L，ALT 54 U/L，AST 81 U/L，TBIL 22.9 μmol/L，Cr65.3 μmol/L。Glu 9.74 mmol/L，糖化血红蛋白7.0%，2次血培养阴性，外送肥达试验、外斐反应均阴性。胸腹盆CT提示：双肺上叶气肿，右肺尖肺大泡，双肺下叶间质性改变，心包少量积液。胃窦壁略厚，肝左叶多发钙化灶、左叶小囊肿，右肾囊肿。
▲图1 患者发病不同时间右踝内侧虫咬处变化 A：2023年7月14日发病第13天；B：2023年7月18日发病第17天；C：2023年7月31日发病第30天
入院后化验检查：2023年7月11日血常规：WBC 7.86×109/L，HGB 133 g/L，PLT 195×109/L，中性粒细胞占比0.694，淋巴细胞占比0.265。CRP 34.1 mg/L。ESR 6 mm/h。PCT 0.06 ng/ml。D-二聚体3 μg/ml（0.0～0.5 μg/ml）。肝肾功能：ALB 32 g/L，ALT 41.6 U/L，AST 33.6 U/L，TBIL 11.39 μmol/l，Cr 61.6 μmol/L。Glu 9.18 mmol/L。IgG 738 mg/dl（860～1740 mg/dl），IgM 26.4 mg/dl（30～220 mg/dl），IgA及C3、C4、ANA/ENA均正常。T-SPOT.TB阴性。1次血培养阴性。尿常规：LEU-，Glu++++。右踝关节核磁：右踝关节退行性变，右胫骨后肌腱、拇长屈肌腱、腓骨长短肌腱腱鞘少量积液，右踝关节、距下关节腔少量积液、右跟骨后滑囊少量积液，右踝关节及右足周围软组织水肿，内侧为著。入院后考虑患者发病前有南方旅游海边虫咬史、皮肤软组织红肿有焦痂、伴高热、皮疹、血象不高，红细胞沉降率不快，PCT轻度升高，CRP明显升高。考虑恙虫病、立克次体感染可能性大，合并脓肿分枝杆菌皮肤软组织感染待除外。入院给予米诺环素（8 d）抗立克次体治疗，因脓肿分枝杆菌（non-tuberculous Mycobacteria，NTM）混合感染不除外，该菌治疗困难，暂时予联合亚胺培南/西司他丁（3 d）、阿米卡星（8 d）及口服阿奇霉素（8 d）治疗，皮肤软组织感染部位局部予莫匹罗星、双氯芬酸二乙胺乳胶剂外用，密切观察皮肤软组织感染变化，同时送检立克次体抗体（发病第10天），6 d后结果回报：恙虫病东方体抗体IgM阳性。治疗1周复查血mNGS未检出病原体。血培养回报阴性。患者体温恢复正常，右足皮肤软组织感染明显好转，两处焦痂脱落，皮疹消退，一般状况良好。复查血常规：WBC 9.46×109/L，HGB 136 g/L，PLT 396×109/L，中性粒细胞占比0.474，淋巴细胞占比0.41。Hs-CRP 11.88 mg/L。PCT<0.05 ng/ml。患者治疗8 d好转出院，出院带药米诺环素3 d，继续局部外用莫匹罗星、双氯芬酸二乙胺乳胶剂。出院诊断：恙虫病。出院2周门诊随访患者体温正常，右足活动无障碍，右踝痂皮脱落，局部色素沉着。
三、诊断与鉴别诊断1．诊断：恙虫病。2．鉴别诊断：（1）蜂窝织炎：患者糖尿病基础伴血糖控制不佳，若出现皮肤破损容易继发皮肤软组织感染，局部红肿热痛，不伴周身皮疹，血象升高，多见金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌感染引起，耐酶青霉素及头孢菌素有效。（2）脓肿分枝杆菌皮肤病：开始表现为局部皮肤发红、肿痛和硬结，此阶段可以持续1～2年；接着形成皮下及软组织脓肿并破溃，脓肿为冷脓肿，脓液较为稀薄，干酪样坏死物较少，甚至侵犯局部骨与关节组织，造成骨质破坏；病变进展与愈合交替，此起彼伏，且长期迁延不愈，往往发生在针刺伤口或开放性伤口或骨折处，患者起病急，疾病过程短，愈合快，虽然血mNGS查见脓肿分枝杆菌（序列数2），结合临床不符合该病，故停用联合抗脓肿分枝杆菌治疗。（3）其他立克次体病：我国主要有流行性斑疹伤寒、鼠型斑疹伤寒和Q热，该患者同时完善了埃立克体IgM、莫氏立克次体IgM、普氏立克次体IgM、伯纳特立克次体IgG均为阴性。
四、治疗口服米诺环素100 mg q12h（首剂200 mg）共11 d。右踝皮肤红肿处局部外用莫匹罗星、双氯芬酸二乙胺乳胶剂。
五、治疗结果、随访及转归患者抗感染治疗11 d体温恢复正常，右踝红肿疼痛逐渐缓解，焦痂脱落，可下地行走。
总结与讨论
恙虫病是由恙虫病东方体所引起的急性发热性斑疹伤寒样疾病，病原体贮存宿主为鼠类，传播媒介为恙螨幼虫，恙螨具有趋汗性。恙虫病东方体寄生于细胞浆内，耐寒不耐热，共有8个血清型，我国以Gilliam型为主，不同地区及不同血清型菌株恙虫病东方体抗原性和毒力有差异，故不同地区恙虫病临床表现、病死率亦不相同。
恙虫病的临床特征是发热、皮疹、焦痂、多器官功能损害，多见伴有肝损害、血液系统损害，其他系统如呼吸、心脏、神经、胃肠、肾脏损害也可发生。热型多为稽留热、弛张热，热度为高热或超高热，继而出现周身躯干及四肢边界清楚斑丘疹，无瘙痒。在恙螨繁殖季节夏秋季（一般5月至12月），出现高热伴周身无瘙痒斑丘疹，要寻找皮肤有无焦痂，焦痂无疼痛，可单个也可相邻多个焦痂，多伴肝酶升高、血小板减少、血象不高，CRP、ESR、PCT可轻度升高。进一步询问职业多为农民如果农、丛林工作或接触者，或有近期外出旅游史、或家中饲养动物（如狗等），部分患者能描述近期1个月内有虫咬经历。因恙虫病患者高热、血象不高，就医时多给予对症治疗或常用的β内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物，往往效果不佳，辗转多家医院，行多项化验检查，往往延误病情、增加疾病负担。
恙虫病多为临床诊断，该患者有旅游史、右踝内侧有虫咬伤口，突发高热、皮损、焦痂，血象不高，存在局部体征伴全身炎症反应，符合恙虫病临床诊断。查到恙虫病东方体抗体IgM阳性为确诊病例，外斐反应阳性率低，该患者为发病第10天查恙虫病东方体抗体IgM回报阳性，确诊为恙虫病，检测方法为酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）。恙虫病患者在感染1周后血清中方可检测到明显的IgM或IgG抗体滴度，抗体出现为动态过程，需动态监测，结果滞后，是否检测到抗体还与患者的免疫状态相关，若体液免疫低下，抗体阳性率下降。该患者在发病第8天及第17天查血mNGS未查到立克次体，考虑立克次体血症为早期一过性，持续时间较短，恙虫病东方体为细胞内病原体，mNGS阳性率低。mNGS较传统病原体检测方法更敏感，特别是在特殊病原体及新型生物的感染患者中 [ 1 ]。在没有典型焦痂的斑疹伤寒患者可以发病早期联合血mNGS检测技术协助明确诊断，但在检测到多种病原体时需要结合临床谨慎判断。本例患者发病第8天血mNGS检测到脓肿分枝杆菌（序列数2）及新型冠状病毒（序列数8），发病第17天复测血mNGS未检出病原体，结合疾病经过考虑患者新型冠状病毒感染处于恢复期，脓肿分枝杆菌为污染。脓肿分枝杆菌为快速生长型分枝杆菌，可以引起肺病、皮肤病变及播散性病变，是主要NTM菌种之一。本例患者有旅游史及海水接触史、右踝内侧有虫咬伤口，血mNGS检测到脓肿分枝杆菌序列数2，患者疾病过程符合典型恙虫病表现，无脏器功能损害，为非重症，虽然不除外合并脓肿分枝杆菌感染，但可以按照恙虫病治疗，效果往往立竿见影。若有效可以排除脓肿分枝杆菌感染，这样可避免不必要的联合用药及多种抗菌药物暴露风险，是本例治疗过程应吸取的教训。
恙虫病分子生物学方法检测中，主要通过对 sta56、sta47、16sRNA和 groEL蛋白的编码基因进行聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）分析 [ 2 ]， groEL基因在整个恙虫病东方体感染期内均能检测到，建议恙虫病患者在发热5 d内或未经抗感染治疗时，可用常规 groEL基因PCR检测感染；在发热5 d后，可用IgM-ELISA检测感染。常规 groEL基因PCR与IgM-ELISA的联合检测可使恙虫病东方体的检出率明显提高 [ 3 ]。由于静脉血标本血量少病原体负荷低以及存在PCR抑制剂（如血红素）等原因，可能会造成血液标本中恙虫病东方体的稀释，使恙虫病东方体基因PCR
