杜怡峰教授：Alzheimer病发病机制研究进展(二)

丁香园站友： AD的生物标识物是什么，是否就是Aß，如果是的话，那么现在很多情况是有一些混合型痴呆，如既有AD也有VD（血管性痴呆），那么混合发病时生物标示物又是什么，您怎样看待这一问题。

答：目前发达国家的任何防治研究中主要的生物标识物指神经影像学，因可靠和应用广泛。能够较大程度上反应是否本疾病或本疾病严重程度的生物分子，可存在于脑脊液、血液等体液，甚至尿液中。但对AD的诊断和干预效果评估也有一定的参考价值。

丁香园站友： 在AD的发病机制中您提到了兴奋性氨基酸，尤其是Glu，具有神经毒性作用，是导致神经细胞损伤的一个原因，并且有很多实验支持。我想问的是肌萎缩侧索硬 化与AD和PD并称神经系统的三大变性疾病。而Glu在ALS的上下运动元损伤中扮演重要角色，国外已经做出SOD1转基因小鼠为ALS的动物模型，其理 论基础是GLU的兴奋毒性作用，但是在ALS与AD在损伤部位上却是不同的，临床表现也有很大差别。请您能否对此发表评论。

答：神经系统的三大变性疾病的共同特点是神经元变性、最大不同是病变部位不同。GLU是兴奋性神经递质、是维持正常神经元功能所必需。但过多就能损伤突触 后神经元。GLU神经元广泛分布于脑内、其突触前神经元在脑不同部位可能不同、不同部位突触前神经元变性可产生不同的神经元变性病。

丁香园站友：Alzheimer病和血管性痴呆以前是在诸多方面都不同的两个病，但现在有研究表明它们可能在病因方面都与血管性危险因素有关，因此才有了“路人还是兄弟”的争论。那么我是想问您对“路人还是兄弟的”的争论的看法，和支持点。谢谢！

答：正如你所说，现在有关血管性痴呆和AD关系的问题越来越模糊，也似乎越来越近。因SAD和心脑血菅病 有学者认为都是表观遗传学疾病。SAD包含血菅性因素，而血管性痴呆存在脑老化背景，二者重叠时称混合性痴呆。但发病的直接原因有所不同、血管性痴呆是与 认知功能相关的脑组织的缺血缺氧为板机点。在病理上不能满足AD诊断标准。 在我看来，而者有着比较大的关系，在这方面，也值得我们去下更大的功夫去探讨，因为：①二者有诸如血管病、肥胖、糖尿病、高半胱氨酸血症以及吸烟等很多共 同的危险因素，同时还有共同的保护因素；流行病学研究也显示卒中后痴呆的发生率明显增高，尤其是AD的发生率。多项研究显示尽管卒中后6-12个月发生痴 呆的危险性最大，但卒中后迟发性痴呆（包括AD）危险性也增加了两倍；②二者的病理表现也有很多相似之处，不能完全分开；③影像学表现方面，二者也有共同 点存在，例如AD临床前期存在大脑低灌注和低代谢等。

丁香园站友：AD病是现在研究的热点，也是难点，从发病机制上看有很多学说，但大家公认的好像是AB致病，所以AB的清楚和减少其产生就成为研究的热点问题。所以我想提问的问题1.血管因素能不能解决AB的清除的问题？2.干细胞的替代治疗的前景和存在的问题在AD病上最重要的是什么？

答：①有学者认为脑内外Αβ浓度处于平衡状态，清除外周Αβ有助于减少脑内Αβ。但改善脑供血可能有助于AB的清除，但这方面研究不多。

②实验表明，在移植了神经干细胞的神经退行性疾病动物模型中，神经干细胞大量分泌神经营养因子使神经元得到保护并引起神经再生效应。另外，在NSCs移植 治疗局部脑缺血损伤、帕金森病等多项实验研究中的乐观发现都使得我们更加期待干细胞替代治疗。但是所有这些都还只是处于动物实验阶段，但干细胞移植所面临 的不可克服的难题：少量干细胞处于一个不可逆的老化环境，它能有所作为吗？有报导干细胞移植到AD Tg小鼠未获成功。

丁香园站友： 小胶质细胞介导的神经免疫炎症目前在AD发病过程中越来越受到重视，免疫学家认为它是AD渐进性发病的重要驱动因素，其过度激活释放炎性因子将促成神经细胞凋亡的恶性循环。但目前应用的抗炎药并不能达到理想的治疗效果，那么是不是说明抑制小胶质细胞活化并不是理想的调控手段？因为小胶质细胞本身具有吞噬、释放炎性因子的双 刃剑作用，而抗炎药单纯抑制其活化的单向调控是否与小胶质细胞自身兼具吞噬Abeta、释放神经毒性因子的双重功能相悖？

答：抑制小胶质细胞活化虽不是理想但也是一种治疗手段，小胶质细胞清除老年斑究竞有利还是有害是一个争议问题。而在老年斑周围释放神经毒性因子却是事实。因而抑制小胶质细胞激活有其合理性。

丁香园站友：有科学家认为小胶质细胞活化在AD早期吞噬Abeta具有积极的作用，AD晚期活化失控，释放毒性因子而起到消极作用，那么是否应该针对它在AD发展过程中的不同作用而采取不同的调控手段？而不是一味的给予抗炎药？

答：Αβ42增加并形成寡聚体是AD是的主要发病原因、还没有证据表明小胶质细胞能吞噬可溶性Abeta42和寡聚体。因而抗炎药不能成为治疗AD的主角。

丁香园站友：小胶质细胞可能在AD的不同发展时期发挥作用不同，那么小胶质细胞是否在脑中不同部位起到的作用也不同？也就说它是否在海马或者脑的其他部位激活程度不同呢？

答：小胶质细胞在脑内分布不一，外周给细菌脂多糖、是PD造模的一种方法，可能与小胶质细胞在脑内分布不一有关。