李焰生教授
1985年毕业于第二军医大学军医系，获学士。1988年毕业于第二军医大学研究生队，获硕士学位。2000年至2001年在美国Texas州Baylor医学院神经科完成博士后临床研究。担任《神经病学与康复学杂志》与《中华脑血管疾病杂志》副主编，任《中华内科杂志》、《中国脑血管病杂志》、《中国卒中杂志》、《国际脑血管病杂志》、《中国神经精神疾患杂志》等另8部杂志的编委。任中华医学会神经病学会认知障碍与痴呆专业组委员、国际头痛协会中国分会副主席、中国医师协会精神科分会综合医院精神卫生工作者联盟委员、中华医学会上海分会神经内科专业学会委员、上海中西医结合学会神经科专业委员会副主任委员、上海市神经科学学会理事等职。曾荣立个人三等功，获上海市高校优秀中青年教师称号。完成的科研成果曾获得军队科技进步二等奖(第1完成人)和军队医疗成果三等奖。以第一完成人承担国家、部、市科委重大科研攻关课题多项。发表中英文论文80余篇。主编2部专业著作。参加14部中文、3部统编教材及3部英文学术著作的章节编写。执笔4项重要疾病的防治专家共识。
现有证据表明，脑小血管病是导致大卒中、其他血管事件和痴呆的重要因素，近半数的血管性痴呆是由于小血管病引起的。因此，如何有效防治脑小血管病及其并发症已成为国际热点话题。关于血管性痴呆的治疗，从血管角度进行病因干预是一个重要方向，已引起国际学者的广泛探索。2005年发表于《卒中》（Stroke）杂志的《尼莫地平治疗皮质下血管性痴呆的有效性与安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照试验》则是探索脑小血管病解决之道的典型案例。该研究从试验设计到研究结果均值得深入探讨与借鉴。
探寻脑小血管病解决之道：上下求索路漫漫
Stroke杂志由美国心脏病学会与美国卒中学会联合主办，2005年发表了全球首项尼莫地平治疗皮质下缺血性血管性痴呆（SIVD）的随机双盲安慰剂对照研究。而在此之前，研究者针对脑小血管病引起认知功能损害和（或）痴呆的防治问题就已历经长期探寻之路。
研究者们曾探索了各种药物（包括胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、麦角碱、银杏叶制剂、抗氧化剂等）治疗血管性痴呆的效果，但绝大多数的试验结果令人失望，仅部分试验结果提示治疗能在一定程度上改善受试者的整体功能、认知能力或日常生活能力。而在这些常用的痴呆治疗药物中，绝大多数是通过调节与认知相关的各种神经递质或受体水平来发挥作用。这就提示研究者需要从其他角度考虑干预药物，例如从血管性痴呆的根本病因——脑血管病变的角度进行干预。钙拮抗剂尼莫地平因具有高度选择性扩张脑血管尤其是脑小血管且兼具保护神经元的独特作用而引起了研究者的关注。
意大利学者潘托尼（Pantoni）可谓是开展该类研究的先行者，开展过关于尼莫地平防治血管性认知功能损害（VCI）的一系列研究。早在1996年， 潘托尼就进行了尼莫地平治疗脑白质缺血的认知功能损害患者的开放性试验，结果提示尼莫地平治疗SIVD可能有效。该结果推动了2000年潘托尼对“尼莫地平治疗多发梗死性痴呆双盲安慰剂对照研究”的开展，结果显示，尼莫地平能改善SIVD亚组患者的认知功能。随着VCI研究的进展，人们发现SIVD是VCI研究中备受关注的对象，于是潘托尼等人专门针对SIVD进行了随机对照研究，并于2005年发表于Stroke杂志。
从1996年开始进行的系列相关研究到2005年该项研究的正式发表，作者历经10年的艰辛探索。这是首项专门治疗SIVD的随机对照研究，也是唯一一项长达1年的治疗血管性认知功能损害的研究。该研究专门针对SIVD，采用随机、双盲、安慰剂对照方法，试验自1996年12月至2002年2月，历时5年，设计严谨，结果分析客观，因而成为探讨改善脑小血管病所致痴呆的经典研究，具有重要意义。
经典案例：研究介绍
研究假设 SIVD是血管性认知功能损害最常见的亚型，由脑部小血管疾病所致。尼莫地平可扩张各种直径大小的脑动脉，但其扩张直径小于1 mm的脑动脉小分支的程度更高，可针对小血管病进行早期病因干预，改善脑供血。该研究假设尼莫地平从病因角度进行血管干预，可有效延缓SIVD的进展。
研究设计 根据国际疾病分类方法（ICD-10）和计算机断层扫描标准纳入242 例SIVD患者（轻中度），年龄55~87岁，病程6月~3年，简易精神状态检查（MMSE）评分12~24分，阿尚斯基（Hachinski）缺血量表评分大于4分。在4周的单盲安慰剂洗脱期后，患者随机接受口服尼莫地平90 mg/d或安慰剂，治疗52周。观察患者的神经生理学测试和各种功能量表评分，主要结局指标包括山道士老年临床评估量表（SCAG）、总体衰退量表（GDS）、语义和词汇流畅性、数字跨度、MMSE、老年患者护士观察量表、汉密尔顿（Hamilton）抑郁量表等。
研究结果 230 例受试者（尼莫地平组121 例，平均年龄75.2±6.1 岁；安慰剂组109 例，平均年龄75.4±6.0 岁）合格入选意向治疗分析。经过52周治疗后评估发现，尼莫地平可使MMSE评分恶化≥3分的患者减少44%，延缓GDS评分下降的患者百分比为46%，延缓SCAG评分下降42%（图1）。
图1 尼莫地平30mg tid治疗52周的有效性评价
安慰剂组的脱落和不良事件发生率均显著高于尼莫地平组，尤其是心血管事件（RR=2.26，95%CI 1.11~4.60）和脑血管事件（RR=2.48，95%CI 1.23~4.98）。本试验进行了分析（worst-rank）纠正安慰剂组高脱落率造成的影响，结果发现两组的词语流畅性和MMSE总分差异更加显著，尼莫地平组明显更优。
该研究得出以下结论：①尼莫地平针对脑小血管病的独特作用机理带来的益处在临床研究中得以验证，即可有效治疗SIVD；②尼莫地平可能对卒中患者及高危人群的心脑血管事件具有预防作用，为未来研究提供了重要方向；③尼莫地平防治VCI的剂量为90 mg/d，长期服用（52周）可持续获益。
深入剖析：血管干预药物提供合理的解决之道
研究药物选择：从血管角度进行病因干预
2008年《美国痴呆药物治疗临床操作指南》指出，现有的药物治疗仅可延缓疾病进展，改善部分症状，而无法完全改善患者的疾病状态。大量研究资料表明，腔隙性梗死或深部白质病变破坏了额叶-皮层下环路，从而导致认知功能损害甚至痴呆。因此，脑小血管病是SIVD的根本病因，也是早期干预的重要靶点。从机理上说，从脑血管病变的角度进行干预，可弥补现有治疗措施的不足，为进一步提高疗效提供了一种合理的治疗选择。因此，研究选取了尼莫地平这个高度选择性作用于脑血管的钙离子拮抗剂作为研究药物，它对血管性认知功能损害的干预不是对症治疗，而是针对血管病因的干预。在这个阶段进行干预，可从源头上延缓和遏制患者认知损害的发生（图2）。
图2 尼莫地平从源头遏制和延缓认知功能损害的发生
研究对象选择
专门针对SIVD SIVD是一组以皮质下多发腔隙性梗死和白质病变为主要脑部损害，以小血管病变为主要病因的缺血性脑血管病。SIVD是造成VCI的一种非常重要和常见的原因，具有相对均一的病因、病理、神经影像学改变和临床特征，均质性较大。因此，是适合开展VCI临床试验的理想群体。这是首项专门治疗SIVD的随机对照研究，同时也是首项针对尼莫地平治疗SIVD有效性和安全性的临床研究。该研究专门针对脑小血管病，结果理想，为尼莫地平有效治疗脑小血管病提供了有力循证支持。
尼莫地平在改善认知的同时，可有效降低心脑血管事件风险
该研究共有三大核心结论，其中尼莫地平有效改善VCI和长期服用（52周）可持续获益这两个结论可谓是意料之中的结果。此外，该研究还带给我们额外收获，即安全性分析发现，尼莫地平有效降低心脑血管事件的发生，包括降低卒中二次复发率、短暂性脑缺血发作、高血压危象、心肌梗死事件（图3）等。
图3 尼莫地平显著降低心脑血管事件的发生
这组数字引起了广泛兴趣和很多专家的关注，亦让我们重新审视尼莫地平这样一个经典的神经科药物，这些结果很可能代表了未来对尼莫地平研究的一个新方向。
小结
从血管角度对脑小血管病进行病因干预是重要策略，以皮质下缺血性血管性痴呆为例探讨脑小血管病变解决之道。研究证实尼莫地平可有效治疗SIVD，90 mg/d长期服用（52周）可持续获益，且尼莫地平可能对卒中患者及高危人群的心脑血管事件具有预防作用。该研究结果对脑小血管病的治疗和研究方向提供了重要参考价值。
