带状疱疹后神经痛（PHN）为带状疱疹病毒损伤神经后，神经的化学结构或功能发生改变，使其对刺激和炎症的疼痛敏感性发生改变，皮肤损伤愈合3个月后仍存在皮损区的持续性疼痛或疼痛发生，多为持续性深部疼痛、电击痛或痛觉超敏。大约13.08%的带状疱疹发展为PHN，其危险性随年龄增大而增加，50岁以上感染带状疱疹抗病毒治疗后仍有15%-25%的患者发生PHN。
普瑞巴林与加巴喷丁是一种结构类似g-氨基丁酸（GABA）的抗惊厥药，近年来广泛用于神经性疼痛的治疗。本研究观察不同剂量的普瑞巴林和加巴喷丁对治疗PHN的安全性与疗效。
资料与方法
1. 一般资料
从2010年8月1日至2011年9月10日，选择PHN住院患者156例，男75例，女81例，年龄40-88岁，身高148-177cm，体重44.3-76.2kg，病程3-40月。其中头面部患者17例，颈部及上肢患者22例，胸背部患者73例，腰、骶部及下肢患者44例。
入组前24hVAS疼痛评分>5分；出现神经痛时间超过3个月；无心、肺、肝、肾等重要脏器的器质性疾病；无出凝血时间异常；无恶心呕吐、头晕、便秘、尿潴留等情况；无阿片类药物过敏及滥用者；接受神经病理性疼痛的药物治疗；同意参与本研究并签署知情同意书。
排除标准超出疱疹范围的神经或皮肤疾病，精神和/或认知障碍，糖尿病，严重高血压，近期心肌梗死，肝肾功能中、重度异常，电解质异常，过敏体质，过度肥胖，孕妇和哺乳患者。患者随机均分为A、B、C、D四组。
2. 方法
患者疼痛性质主要包括闪电样、烧灼样、刀割样、针刺样和混合样疼痛等形式。入院后所有患者常规口服甲钴胺0.5mg，3次/天，避光静滴神经妥乐平10.8U，1次/天，口服曲马多缓释片200mg/d（每次100mg，2次/天）镇痛。
患者前5d剂量：A组给予安慰剂，B、C组患者前2d口服普瑞巴林75mg，2次/天，2d后B、C组改为每次75mg，3次/天，4d后B组维持原方案，A组与B组方案相同，C组继续3次/天，改为早中餐每次75mg，晚餐150mg，5天后中餐75mg，早晚餐各150mg。D组患者口服加巴喷丁，每次300mg，2次/天，其中一次是安慰剂；2d后3次/天，每次300mg，中间的一次为安慰剂；4d后每次300mg，3次/天。
C、D组第6天开始给予维持剂量：A组给予安慰剂；B组普瑞巴林225mg/d；C组普瑞巴林375mg/d；D组加巴丁900mg/d，连续观察8周。
3. 观察指标
于治疗前（T1）、治疗后第1天（T2）、第2天（T3）、第4天（T4）、第6天（T5）、第8天（T6）、第2周（T7）、第4周（T8）及第8周（T9）行疼痛VAS评分（0分，无痛；10分，无法忍受的剧痛）；评估终点睡眠干扰评分（EMSIS）：于第八周后记录每天疼痛影响睡眠的情况，采用NRS评分（0分，无干扰；10分，无法入睡）评估治疗PHN后疼痛干扰睡眠情况，其平均值作为EMSIS评分。
在T1时和治疗结束后（T10）评估睡眠障碍指数（SPI）：SPI越高睡眠越差；评估治疗后的治疗效果，采用Likert7分等级评分（1分，非常明显改善；2分，明显改善；3分，轻微改善；4分，无变化；5分，轻微加重；6分，明显加重；7分，非常明显恶化）。总有效率=（评分为1、2、3分）病例数/总病例数×100；优良率=（评分为1、2分）病例数/总病例数×100；其余为无效。记录各种不良反应发生率。
4. 统计分析
采用SPSS13.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（`x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，组内各时点间比较采用t检验，率的比较采用χ2检验。
结果
四组患者性别、年龄、身高、体重及肝肾功能等差异无统计学意义。四组治疗期间甲钴胺、神经妥乐平、曲马多的用量差异均无统计学意义。
T5-T9时B、C、D组VAS评分均明显低于A组，且C组明显低于D组（P<0.05）；T7-T9时B、C组明显低于D组（P<0.05）（表1）。
表1. 四组患者不同时点疼痛VAS评分比较（分，`x±s）
注：与A组比较，aP<0.05；与B组比较， bP<0.05；与C组比较， cP<0.05
B、C、D组患者的EMSIS分别为（2.41±0.20）、（1.52±0.13）、（2.74±0.16）分，明显低于A组的（3.65±0.30）分（P<0.05）。T10时四组SPI明显低于T1时，T10时B、C、D组SPI明显低于A组（P<0.05或P<0.01），C组明显低于B、D组(P<0.05)（表2）。
表2. 四组患者治疗前后SPI的比较（%，`x±s）
注：与T1时比较，aP<0.05；与A组比较，bP<0.05，cP<0.01；与C组比较，dP<0.05
治疗PHN的有效率和优良率B、C、D组均明显高于A组（P<0.05），B、C组均明显高于D组（P<0.05）（表3）。
表3. 四组患者治疗效果的比较[例（%）]
注：与A组比较，aP<0.05；与D组比较，bP<0.05
头晕、嗜睡、周围水肿的不良反应发生率B、C组明显少于D组（P<0.05）；B、C组周围水肿、D组头晕、头痛、嗜睡、周围水肿、无力感等不良反应发生率明显高于A组（P<0.05）（表4）。B组和C组的不良反应均为轻中度，呈一过性，且患者耐受性比较好，两组间差异无统计学意义。
表4. 四组患者治疗后不良反应发生率[例（%）]
注：与A组比较，aP<0.05；与D组比较，bP<0.05
讨论
普瑞巴林与加巴喷丁是一种结构类似GABA的抗惊厥药，作用于电压门控钙离子通道或P/Q 型高电压激活钙离子通道的a2-d亚基，抑制钙离子内流，减少兴奋性神经递质的释放。
PHN发生的确切机制未完全阐明。目前研究发现，带状疱疹病毒可引起周围神经系统的脊髓背根神经节的脱水、Wallerian退变、囊性变，神经节内神经元数量显著降低，外周神经（尤其是髓鞘神经）轴突减少及胶原化，以及脊髓背根神经节内慢性炎性细胞浸润，这些变化均可导致周围神经元损伤后自发放电阈值降低，对刺激呈超常反应；同时，轴突末端再生的轴突支芽，也使周围神经元易于自发放电。
一方面，带状疱疹病毒导致背根神经节炎性反应，导致中枢神经系统感受伤害的通路发生重要的变化，致中枢神经系统疼痛信号传递神经元的活动异常增高；另一方面，在PHN中，神经元受损、过度兴奋或异常放电，过量的钙离子流入神经元或轴突末端，导致大量、持续地释放神经递质（如去甲肾上腺素、谷氨酸盐、P物质等）。
普瑞巴林有很强的亲脂性，能通过血脑屏障作用中枢神经系统，选择性地结合在过度兴奋的P/Q型HVACCs的a2-d亚单位上，改变HVACCs构象，减少神经末梢Ca2+内流，导致神经末梢神经递质（去甲肾上腺素、谷氨酸盐、P物质）的释放减少。
普瑞巴林不仅作用于神经胞体HVACCs，抑制其过度兴奋；也作用于过度兴奋神经元的轴突末端HVACCs，减少轴突囊泡内兴奋性神经递质的释放，使它们恢复到正常生理状态。故普瑞巴林具有抗焦虑、镇痛、抗痉挛作用。本研究中，与安慰剂比较，普瑞巴林辅助性治疗PHN不同时点的疼痛评分明显下降，证实普瑞巴林能有效地缓解PHN患者疼痛，Sabatowshi等也报道了其能显著缓解终点疼痛。
普瑞巴林治疗后患者疼痛程度减轻，可能是与其有效地抑制神经元过度兴奋，和/或抑制过度兴奋神经元的轴突末端HVACCs后神经递质释放减少有关。加巴喷丁缓解PHN疼痛的作用较强，但本研究结果提示其缓解PHN疼痛效果不如普瑞巴林。
加巴喷丁与普瑞巴林虽是类似GABA的抗惊厥药，但Bockbrader等报道它们的药代动力学和药效学不同，普瑞巴林服用临床剂量，具有非饱和吸收的优势，血药浓度可随剂量的增加而增加，即呈线性药代动力学。而有报道先前应用加巴喷丁无效的患者换用普瑞巴林后，可缓解疼痛 。可能是普瑞巴林与钙离子通道上的a2-d亚基结合能力高相关。
本研究也发现普瑞巴林在治疗PHN第6天开始至8周时患者疼痛评分下降较加巴喷丁更显著，说明普瑞巴林在同类药物中起效更快，作用更持久，有利患者预后和病情转归。
国外有研究认为普瑞巴林在治疗PHN时，呈剂量相关性。目前对单纯研究普瑞巴林治疗PHN的剂量与疗效相关性的文献不多，但van Seventer等研究结果显示普瑞巴林治疗PHN呈剂量相关性，即可随剂量的增加而增加。
本研究中普瑞巴林375mg/d比225mg/d治疗PHN疼痛VAS评分、EMSIS、SPI下降程度更明显，普瑞巴林的作用呈量-效关系，高剂量普瑞巴林对治疗PHN效果更好，有效率和优良率相对更高。安慰剂组中，患者治疗疼痛缓解不明显，说明单纯营养神经、镇痛治疗PHN作用有限；且更高剂量普瑞巴林（375mg/d）治疗PHN的效果随时间延长效果更显著，疼痛进一步缓解，此结论与van Seventer等的研究相一致。
本研究中普瑞巴林与加巴喷丁均无严重不良反应事件。普瑞巴林不良反应呈轻、中度，最频繁的是头晕嗜睡，持续时间短，多出现在治疗前期，提示其并不影响治疗。不同剂量的普瑞巴林不良反应发生率无明显差异，且均低于加巴喷丁组。Sabatowski等研究提示普瑞巴林对心衰患者的治疗并不增加心血管不良反应，且完成普瑞巴林治疗的患者较安慰剂组多，提示普瑞巴林不良反应对大多数患者的干扰比从治疗中获得的益处小的多。
综上所述，普瑞巴林和加巴喷丁均能改善睡眠障碍、提高生活质量、改善病情变化的总体印象，但普瑞巴林作用效果优于加巴喷丁；适当增大普瑞巴林的剂量能更有效、快速、持久地缓解PHN症状；治疗PHN时，普瑞巴林较加巴喷丁的不良反应少，且呈轻中度，一过性。
