脑梗死是神经内科最常见的疾病之一，面对脑梗死患者首先需要明确其病因和发病机制。然而，如果是反复发作性、多灶性脑梗死，病因也许就不像常见的那么简单了。近期，来自加拿大的学者 Kouzmitcheva 教授等在 Neurlogy 杂志中报道了这样一例患者，经过多次检查才最终明确了病因，病例详情如下。
第一部分
患者男性，66 岁，主因复发性多血管区域内梗死 6 个月就诊（图 1）。患者首次就诊是因为出现右侧肢体偏瘫、运动性失语以及右侧同向偏盲，症状间断出现持续 3 个月，初次就诊于社区卒中预防诊所。
图 1. 一系列多灶性脑梗死 MRI 表现。A 图为初次就诊、1 个月后和 2 个月后 DWI 检查结果。B 图为初次就诊 Flair 检查结果。
患者既往存在多个典型的血管性危险因素，包括冠心病且需行冠脉旁路移植手术治疗、血脂异常且需服用阿托伐他汀 20 mg 治疗、梗阻性睡眠呼吸暂停综合征但对持续正压通气面罩不耐受。此外，患者有房颤病史，并于 2 年前进行了心脏消融手术。患者不吸烟，血压正常。多年前因左肾细胞癌而行肾切除术，术后多次超声检查正常。
思考：该患者需考虑哪些卒中发生机制？
第二部分
需要考虑多种缺血性卒中的常见病因，包括大动脉粥样硬化、心源性栓塞以及小血管梗阻等。其他潜在但不常见的病因包括感染和炎症性动脉病，遗传性综合征比如线粒体脑病、乳酸酸中毒以及卒中样发作，累及脑血管系统的全身性疾病比如系统性红斑狼疮，非炎症性动脉病疾病比如 Moyamoya 病、易栓症以及血管痉挛相关的疾病。
根据患者既往房颤病史以及多灶性梗死，首先应考虑心源性机制，但经食道超声心电图检查为阴性。社区神经内科医生给予患者口服阿哌沙班 5 mg/天治疗。尽管如此，患者仍继续出现缺血性事件。一系列 MRI 检查（图 1）显示左侧大脑半球大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉支配区多发性、小的、急性至亚急性、缺血性病灶，磁敏感加权成像检查显示无微出血。
初次就诊进行的 MRA 检查没有显示任何颅内或颈部大血管狭窄的证据。因此，大动脉粥样硬化病因被排除。患者卒中部位和表现与小血管动脉粥样硬化也不相符，因为后者一般同时累及白质和灰质，并且有些梗死位于大动脉支配区的边缘地带。此外，患者也没有小血管病的一些常见危险因素，比如高血压和糖尿病。
思考：需要进行哪些检查进一步明确卒中病因？
第三部分
接下来考虑其他较为少见的卒中发病机制，比如感染性和炎症性动脉疾病以及恶性肿瘤等。完善包括 ESR、CRP、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、补体等在内的一系列基础的自身免疫性筛查结果均正常，肝炎血清学和 HIV 检查为阴性。
腰穿结果示：2 个白细胞，248 个红细胞，糖 4.1 mmol/l（参考范围 2.2-4.4 mmol/l），蛋白质为 0.85 g/l 轻度升高。脑脊液细胞学未见任何恶性细胞，流式细胞仪检查显示良性反应性 T 淋巴细胞群。包括带状疱疹病毒检查在内的微生物检查为阴性。
尽管患者接受了抗凝治疗，但仍持续出现新的梗死，复查 MRA 也没有异常发现。基于对炎症性动脉疾病的怀疑和考虑，患者进行了脑血管造影检查。DSA 显示左侧 MCA、PCA、小脑上动脉、小脑后下动脉多个远端分支出现不规则狭窄（图 2）。因此，患者初步诊断为原发性中枢神经系统血管炎，给予强的松 1 mg/kg/d 治疗。
图 2. 患者左侧颈内动脉 DSA 检查结果显示多条动脉远端分支不规则狭窄
一个月后，患者因右侧偏瘫加重而再次就诊，同时伴右上肢间断性、节律性不自主运动，不伴意识障碍。考虑为局灶性运动性癫痫或肢体抖动性 TIA 发作。无头痛或其他全身性症状。认知功能进行性加重，MoCA 评分为 16 分。
思考：
1. 哪些点支持原发性中枢神经系统血管炎的诊断？
2. 目前还需考虑哪些诊断？
第四部分
DSA 显示远端血管狭窄，最有可能为炎症性血管病比如原发性中枢神经系统血管炎。然而，尽管给予了足够的强的松治疗还是出现了临床进展，并且不伴头痛和其他全身性症状，因此不排除其他诊断的可能，还需考虑恶性肿瘤或感染性疾病。但患者脑脊液和微生物检查均为阴性基本排除了感染性病因。
为进一步明确是否存在恶性肿瘤的可能，对患者胸部、腹部以及骨盆均进行了 CT 扫描，结果均为阴性。血清乳酸脱氢酶以及外周血细胞学检查均正常。
在缺乏明确诊断的情况下，给予患者口服环磷酰胺 100 mg/天治疗。同时复查头颅 MRI 以及增强检查，显示软脑膜强化，主要位于左侧额顶颞交界区（图 3），并且在左侧大脑半球出现了新发梗死。患者尽管联合使用了环磷酰胺治疗但临床症状无好转。
图 3. 增强 T1 像显示软脑膜不规则强化。
思考：为明确诊断下一步还应考虑什么检查？
第五部分
患者接受了左侧顶枕区脑活检检查，明确为血管内大 B 细胞淋巴瘤。免疫染色显示血管内广泛存在的非典型细胞，CD20 阳性，证实为 B 淋巴细胞（图 4）。
图 4. 血管内大 B 细胞淋巴瘤检查结果。A 图显示脑实质血管伴有细胞浸润；B 图显示血管腔内充满了大量异形细胞，CD20（C）以及 BCL2（E）染色阳性；Mib1 免疫组化染色显示增生指数很高（D）。
最终患者诊断为血管内淋巴瘤（IVL），开始接受 R-CHOP 方案治疗，包括利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱以及强的松。患者转诊至肿瘤治疗中心行进一步治疗。
小结
肿瘤科医生称 IVL 为「伟大的模仿者」。其主要特征为 B 淋巴细胞在小血管内进行性增生，导致血管闭塞以及缺血，通常受累的部位包括皮肤和 CNS。其独特性在于主要以神经外胚层组织结构受累，而很少累及外周组织、淋巴结以及骨髓。
IVL 症状取决于血管受累部位的组织，通常会导致临床征象包括局灶性感觉、运动、视觉以及语言功能的障碍。与 IVL 导致周围组织受累不同，原发性 CNS 血管炎通常是累及血管壁本身而导致炎症病变。但最终结果类似，都是导致周围组织的缺血梗死。
获得性进行性神经系统功能障碍，伴有多灶性脑实质缺血性梗死是 CNS 血管炎的主要特征，而 IVL 的影像学表现与之非常类似。由于其较为罕见，并且缺乏临床标志物，无诊断性检查方法，因此对于疑似患者进行脑活检检查十分重要。是否需要进行创伤性较小的皮肤活检尚不清楚。
IVL 无特征性的神经影像学表现。最常见的头颅 MRI 表现为多灶性、散在、皮层或皮层下病灶，T2 和 Flair 像显示为高信号，伴 T1 增强像上脑膜强化。而与之对比，CNS 血管炎的病灶通常发生在脑深部，并且无脑膜强化。两种疾病在 DSA 上最常见的表现都是多发性串珠样血管狭窄。
然而，尽管影像学检查方面两种疾病存在上述的一些细微差别，但实际很难将之鉴别开来，需要进一步活检明确。回顾文献发现，许多 CNS 受累的 IVL 患者 DSA 检查正常，高达 45% 影像学异常的患者也需要进行脑活检才能确诊。这意味着，大约有 50% 这样的患者其影像学表现为阴性。单侧起病也不是 IVL 或 CNS 血管炎的一个常见表现。
固定思维的偏倚导致了本例患者诊断的困难。患者起初就被认为是原发性 CNS 血管炎，在一线治疗失败后还继续给予二线治疗，而不是重新考虑修正诊断是诊断失误的原因之一。此外，患者缺乏前驱期头痛、血管炎全身性表现以及脑膜强化等提示应考虑其他诊断。
通过该病例的学习，提示我们临床疑似原发性中枢神经系统血管炎时，IVL 应被作为鉴别诊断之一，因其对预后和治疗均有重大影响。
