原发中枢神经系统（CNS）淋巴瘤由于其复杂性和治疗手段局限性，成为神经肿瘤中最具争议的话题。早在 2013 年，欧洲神经肿瘤协会通过多学科合作制定了免疫功能正常的原发 CNS 淋巴瘤循证治疗指南。最近该指南根据最新的循证医学证据进行了更新，发表在 Lancet oncology 杂志上。
原发 CNS 淋巴瘤是一种侵袭性非常高的疾病，主要累及大脑、脊髓、眼睛、脑膜和颅神经，很少全身累及。大多数（>90%）原发 CNS 淋巴瘤组织学与弥漫大 B 细胞淋巴瘤相同。
据统计，原发 CNS 淋巴瘤大约占所有淋巴瘤的 1%，结外淋巴瘤的 4%-6%，中枢神经系统肿瘤的 3%。流行病学数据显示，其发病率在 80 年代和 90 年代持续上升后，在发达国家，特别是年轻 AIDS 患者中，其发病率有所下降。相比之下，原发 CNS 淋巴瘤的发病率在老年患者中继续上升，而老年患者也占免疫功能正常原发 CNS 淋巴瘤中的大多数。
尽管原发 CNS 淋巴瘤预后仍较差，但最近二十年由于新治疗方案的出现，其预后大大改善。原发 CNS 淋巴瘤对化疗和放疗都很敏感，但患者缓解的持续时间通常较短，而血脑屏障又使很多化疗药物不能进入中枢。此外，老年患者极有可能出现严重的治疗相关神经毒副作用，这就给治疗带来了很大的挑战性。
目前治疗该疾病的建议或共识主要来自循证证据，已完成的临床研究中仅有三项证明对原发性 CNS 淋巴瘤的治疗有效：一项 3 期临床研究和两项 2 期临床试验。本指南目的在于为临床医生提供循证建议和专家的共识意见，主要专注于免疫功能正常的人群。
诊断
注射对比剂之前和之后，颅骨 MRI 神经影像使用液体衰减反转恢复和 T1 加权数列是诊断和随访的方法。弥漫，动态敏感性造影剂，质子能光谱 MRI 和氟脱氧葡萄糖-PET 可用于鉴别诊断，但是特异性不足。
原发 CNS 淋巴瘤治疗前必须要经过组织病理学确认，其活检应在立体定向或导航引导下进行穿刺。临床上，一般不建议在活检前使用类固醇。虽然类固醇可迅速缩小肿块和改善症状，但类固醇可掩盖病理学特征，影响诊断。对于活检前已经使用类固醇的患者，活检时已经缓解或活检提示非特异性炎症，推荐连续 MRI 监测提示肿块增长时再次活检。
根据 WHO2008 分类诊断原发 CNS 淋巴瘤，并且必须要免疫组化的结果，主要标记包括所有的 B 细胞标志（CD19, CD20, PAX5）、BCL6、MUM1/IRF4 和 CD10。对于疑难病例，如既往用过类固醇治疗的患者，免疫球蛋白基因家族 PCR 分析可能有助于诊断。
如果疑似为原发 CNS 淋巴瘤，所有患者必须要做至少一次 HIV 检测，一次腰椎穿刺（无禁忌症可进行）和一次眼部检查（眼底镜裂隙灯检查），包括无眼部症状患者。
脑脊液或玻璃体液中发现有淋巴细胞，临床和影像学检查高度考虑为原发 CNS 淋巴瘤，可能不需要再行立体定位脑活检来确诊。一般情况下，通过细胞学来诊断原发 CNS 淋巴瘤可能比较困难，这时候可以请病理科医生会诊来帮助诊断。如果仍有疑问，则应进行脑活检。从脑脊液或玻璃体液中收集的细胞立即进行免疫分型检测可能会增加诊断的敏感性。
非典型或可疑细胞和序列中 B 细胞单克隆性的存在，脑脊液中免疫球蛋白基因重排的 PCR 分析可能导致假阳性结果。因此，除了存在临床上高度疑似 CNS 淋巴瘤的患者，淋巴细胞的克隆证据不足以诊断原发 CNS 淋巴瘤。
如果某份 B 细胞单克隆的标本出现了非典型或可疑细胞，而脑脊液或玻璃体液 PCR 分析提示有免疫球蛋白基因重排，可能是假阳性结果。因此，除非临床上高度考虑为原发 CNS 淋巴瘤，否认淋巴细胞克隆不足以诊断原发 CNS 淋巴瘤。
分期
系统性的分期主要考虑以下因素：
体格检查、骨髓活检、睾丸超声波扫描、胸腹部和盆腔 CT 扫描；
此外，全身氟脱氧葡萄糖-PET 可能优于全身 CT 扫描和睾丸超声波扫描。
预后
年龄和身体状况是治疗独立预后因素。治疗前，应根据现有的预后评分来评估个体风险。老年患者指年龄大约 60–65 岁。
治疗效果和随访
根据国际原发 CNS 淋巴瘤协作组标准（2005），需根据 MRI、眼部检查、脑脊液检查和类固醇的使用剂量来评估治疗的效果。
没有证据表明氟脱氧葡萄糖-PET 可用于评估原发 CNS 淋巴瘤的治疗效果，该手段目前主要还是用于评估其他类型淋巴瘤的治疗效果。
对于正在进行临床试验的原发 CNS 淋巴瘤患者，随访时推荐进行正规前瞻性神经心理学检测。
治疗
1. 手术
为了迅速降低颅内压，对于颅内大肿块和出现脑疝急性症状的患者可手术治疗；
对于疑似原发 CNS 淋巴瘤为单病灶和可切除病灶患者，是否建议手术或需要组织活检，专家组并未达成共识。
2. 化疗
传统的 CHOP 方案和其他类似 CHOP 方案不推荐用于原发 CNS 淋巴瘤的治疗；
化疗方案中应包括大剂量甲氨蝶呤（>3 g/m2），并达到脑脊液细胞毒素水平，因为甲氨蝶呤可以透过血脑屏障。甲氨蝶呤应静脉输注 2-3 小时，至少化疗 4-6 次，且间隔时间不应超过 2-3 周；
与单药大剂量甲氨蝶呤治疗相比，大剂量甲氨蝶呤联合其它化疗药物可提高缓解率；
大剂量甲氨蝶呤应与能够穿过血-脑屏障的化疗药物进行联用，如大剂量阿糖胞苷；
大剂量甲氨蝶呤可用于治疗身体状况和肾功能较好的老年患者；
利妥昔单抗联合其他化疗方案，目前仅作为实验性疗法在临床试验中应用。
3. 放疗
全脑放疗（WBRT）、大剂量甲氨蝶呤和联合疗法对患者有较大的神经毒性作用；
大剂量甲氨蝶呤化疗后进行巩固 WBRT 仍有争议。WBRT 的最佳剂量仍未确定，应根据初始治疗的反应进行选择；
初始化疗后疾病进展或仍有残留的患者，建议 40–45 Gy 剂量（每一部分 1.8-2.0 Gy）进行照射；
对于年龄<60 岁、诱导治疗后达完全缓解的患者，是否继续做 WBRT（40–45 Gy，每段 1.8–2.0 Gy），应该与患者商讨。降低剂量的 WBRT 巩固疗法（23·4–30·0 Gy，每段 1.8–2.0 Gy）作为一种治疗选择，目前仅在临床试验中评价；
对于年龄>60 岁的患者，出现延迟性 WBRT 神经毒性风险非常高，特别是在大剂量甲氨蝶呤治疗后。这时候应该推迟 WBRT 或者直接不做。
4. 大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（HDC-ASCT）
HDC-ASCT 治疗复发难治 CNS 淋巴瘤有效；
HDC-ASCT 仅用于治疗年龄<60-65 岁的患者；
移植前的处理方案，以大剂量噻替派为基础的化疗方案优于 BEAM；
HDC-ASCT 作为一线巩固疗法治疗原发 CNS 淋巴瘤目前仅限于临床试验，且仅在临床经验丰富的研究中心进行。
5. 挽救治疗
复发难治原发 CNS 淋巴瘤患者应被进入 1 期和 2 期临床试验；
什么样的挽救治疗方案最合适应根据患者的年龄、身体状况、并发症、复发部位以及既往的治疗方案及缓解的持续时间来综合判断。选择的化疗药物出现的不良反应也应当仔细评估；
挽救 WBRT 可以先于诱导治疗应用，既往未接受放疗的患者也可以使用；
对于年龄<60-65 岁、化疗敏感的复发原发 CNS 淋巴瘤患者，可以选择 HDC-ASCT；
WBRT 或 HDC-ASCT 前，挽救治疗可以作为诱导治疗，或仅用于治疗不适合 WBRT 或 HDC-ASCT 的患者；
对于既往大剂量甲氨蝶呤治疗有效的复发原发 CNS 淋巴瘤患者，可以再次考虑用甲氨蝶呤治疗；
对于孤立的 CNS 结外淋巴瘤，应以蒽环类药物为基础的化疗方案治疗，加或不加 HDC-ASCT。
6. 原发眼内淋巴瘤
原发眼内淋巴瘤可用以大剂量甲氨蝶呤为基础的化疗方案（加或不加 WBRT）或局部治疗（玻璃体内化疗或眼部局部放疗）；
对于有全身化疗禁忌症或复发眼内疾病的老年患者，局部治疗是一种有效的治疗方法；
并发眼内和 CNS 淋巴瘤的治疗方案与原发 CNS 淋巴瘤相同；
如果建议 WBRT 巩固治疗，双眼都应放疗；
复发难治眼内淋巴瘤的治疗应根据患者特点及既往的治疗方案进行选择。包括：玻璃体内注射甲氨蝶呤，局部放疗，WBRT，全身化疗和 HDC-ASCT。
