解读FDA“同等有效”的要求
Beasley等人试图从FDA政策规定的角度来看待这些数据，即FDA要求针对危及生命的或可能导致不可逆转后果的严重疾病的新型治疗药物必须与已获准的治疗药物同等有效。
评审专家说：“这一规定写得比较笼统，缺少有关操作细节的讨论。”“例如，没有阐明当已获准治疗使用不当时得到的相对疗效结果是否足以支持新药获得批准。不过，如果新型治疗的确必须与已获准治疗同等有效才能保护公众健康的话，那么有理由认为新型治疗应该是在已获准治疗药物使用得当的情况下与其同等有效。”。评审专家称，“除非申请方能够提交令人确信的证据来证明当华法林使用得当(比如在TTR > ~67%的医院所纳入的患者亚组中)时，利伐沙班对于目标适应证的疗效和安全性都与华法林相似；或者证明其疗效和安全性与另一种已获准药物相似，比如达比加群”，否则不应当批准利伐沙班的这一适应证。
对于是否应该批准利伐沙班用于那些华法林治疗期间INR得不到良好控制或不愿意服用这种维生素K拮抗剂的患者，评审专家保留这种可能性。评审专家指出：“不过，这类患者还有另一种选择，即达比加群，该药已经获准用于利伐沙班这次提出的适应证。大规模全球性RE-LY试验(中位TTR大约为67%)已经证明达比加群在预防卒中和全身性栓塞方面优于华法林，并且在TTR高于中位水平的RE-LY试验基地中也有力证明了达比加群不劣于华法林。”评审专家表示，鉴于达比加群已经获准上市，“可以将利伐沙班作为三线药物，即排在华法林和达比加群之后。”
在写给顾问委员会的问题草案中，FDA指出如果新型治疗药物是在新的人群中展开研究，那么其“同等有效”政策则不适用。因此FDA提出疑问，鉴于ROCKET AF和RE-LY试验在受试人群上的差异，这一例外条件是否适用于利伐沙班。差异主要在于ROCKET试验基于CHADS评分纳入的是卒中风险较高的患者，所以受试者的卒中风险普遍高于RE-LY试验的受试者。并且ROCKET试验中既往有卒中或全身性栓塞病史的患者比例也高于RE-LY试验。肯定不具有优效性。
如果顾问委员会投票同意批准利伐沙班的这一适应证，那么FDA将要求专家组讨论是否有理由声称利伐沙班优于华法林。FDA评审专家表示，有多方面的理由都可以拒绝申请方提出的关于利伐沙班优效性的措辞。比如只有治疗期间安全性分析和符合方案人群分析支持利伐沙班的优效性。“所有涉及末次给药后至少随访7天的患者分析以及所有ITT分析都不支持利伐沙班的优效性。就优效性而言，我们通常更看重ITT分析。”
治疗变更策略尚需更多数据
Beasley等人在解释为何不应该批准这份NDA的第二个理由时指出，在试验结束时将受试者的治疗策略从盲性试验药物改为开放性华法林后，利伐沙班组的卒中发生率显著高于华法林，并且差异有统计学意义。与RE-LY和ARISTOTLE试验不同，ROCKET试验并没有规定利伐沙班组患者有一小段时间可以接受两药联合治疗，即在开放性华法林治疗开始时由于控制INR需要一段时间因此应该继续抗凝治疗。
评审专家说：“为了降低利伐沙班停药后的事件风险，申请方所提交的产品说明书草案中提到了从利伐沙班到华法林的治疗变更问题。使用说明建议在控制INR的这段时间采用两药联合治疗(在利伐沙班给药间期结束时测量INR)。”不过，这条建议是在ROCKET试验结束之后才提出的，只是基于药代动力学/药效学模型分析，并没有经过临床试验的检验。鉴于治疗变更期间卒中的重大风险，“最好是要求申请方在利伐沙班治疗房颤患者的临床试验中证明这一治疗变更方案是安全且有效的。”
