偏头痛是神经内科非常常见但十分复杂的一种疾病，目前对其发生机制尚不完全清楚。其复杂性在于患者可能经历多种不同的临床症状；除此之外，患者在偏头痛发作期之前也会经历各种各样的先兆期症状。
目前对先兆期症状及其发生机制的研究为数不多，为此，来自英国的 Goadsby 教授等进行了一篇综述，回顾了偏头痛先兆期的临床症状，并通过神经影像学研究揭示了症状发生的可能机制。该综述发表于近期的 Headache 杂志。
先兆期相关临床研究
自从十九世纪开始，就有临床研究开始关注偏头痛先兆期临床症状，这些研究大多数为回顾性研究，结果显示先兆期症状的发生率为 7%-88% 不等。一项纳入 100 例偏头痛患者的前瞻性研究发现，84% 的患者会出现一项或多项先兆期症状，每例患者出现先兆期症状的数目约为 7 个；最常见的症状包括焦虑、畏声、易激惹、痛苦感、打呵欠、畏光、无力以及注意力集中困难等。
另一项由 Giffin 等进行的纳入 120 例偏头痛患者的研究显示，72% 的患者其先兆期症状可预测 72 小时内偏头痛的发生。最常见的症状为疲劳感、注意力集中困难以及颈项僵硬感等。而预测价值最高的症状为打呵欠、说话和阅读困难、情绪紊乱等。超过 2/3 的患者中，这些症状均可预测随后偏头痛的发生。
先兆期症状的病理生理机制
1. 多巴胺能机制：
打呵欠是一种陈旧刻板性动作，涉及多种神经递质的参与，包括多巴胺。动物研究显示阿朴吗啡，一种较强的多巴胺能受体激动剂可诱发打呵欠的动作。成年雄性大鼠室旁核注射普拉克索和阿朴吗啡可引起打呵欠。
由于打呵欠是先兆期最具预测性的症状之一，因此可推测多巴胺在偏头痛发生极早期发挥了重要作用。下丘脑是早期多巴胺能释放来源之一，另一个可能的作用位点是脑干黑质部位。
2. 边缘系统：
在 Giffin 研究中，情绪的改变是第二具有预测性的先兆期症状。疲劳感是最常见的症状之一。情绪改变和疲劳感均可能是由于边缘系统/额叶区域受累所致，并且可能由下丘脑介导。
3. 下丘脑：
另一个常见的先兆期症状为颈项僵硬感，这可能与下丘脑的某些核团相关。下丘脑后部 A11 核团对伤害感受性的三叉神经传导具有紧张性抑制作用，而后者是由于多巴胺能 D2 和 5-HT 1B/1D 受体所介导。
如果偏头痛极早期出现下丘脑功能紊乱，会影响这种抑制作用，从而促进三叉神经传入冲动的传导。而颈项部的不适感正是由于三叉神经与 C1/C2 脊神经之间的连接增加导致颈部肌肉紧张所致。
先兆期与偏头痛发作相关的症状
根据国际头痛疾病分类第三版-beta 版（ICHD-III-beta）规定，恶心、畏光以及畏声均在偏头痛的定义中，所有这些症状均可在先兆期发生。
1. 恶心：Giffin 研究中大约 1/4 的患者在先兆期出现了恶心。偏头痛患者恶心症状原因尚不完全清楚。研究显示可能存在伤害感受性三叉神经血管机制的活化，包括孤束核（NTS）的激活。通过注射曲坦类药物可影响这条通路；曲坦类药物为一种 5-HT 1B/1D 受体的激动剂，可直接作用于 NTS。因此，笔者认为这能够解释偏头痛患者恶心的发生，因为曲坦类药物可治疗患者的头痛和恶心症状。
2. 畏光：类似地大约 49% 的患者在先兆期会出现畏光症状。临床情况下畏光意味着：首先是对光线的敏感性增加，这主要是出现在先兆期；其次是在发作期会出现光诱导的头痛症状加重。研究显示这与中枢性作用机制相关，包括视网膜神经节神经元、三叉神经、丘脑枕以及枕叶皮层等。这种机制也能够解释对其他感觉刺激的敏感性增加，比如声音、气味以及移动导致的眩晕等。
先兆期电生理或影像学改变
电生理研究显示偏头痛先兆期会出现生理学改变。其相关的研究包括对关联性负变（CNV）、事件相关动作电位（ERP）以及视觉诱发动作电位的探索，这些电生理研究结果表明偏头痛患者会出现大脑皮层习惯化的缺失以及皮层应答的增加，这会在偏头痛发作前数天就发生。一项功能 MRI 的研究显示在发作间期出现的三叉神经尾核的激活会预测下一次偏头痛的复发。
为进一步探索偏头痛先兆期患者影像学的特征，笔者采用 H215O-PET 扫描偏头痛患者基线时、先兆期症状发作时以及偏头痛发作时分别进行评估。研究结果发现，与基线相比，所有患者首次先兆期扫描结果显示多个脑区激活增加，包括下丘脑后外侧、中脑被盖区和黑质、中脑导水管周围灰质、脑桥背侧以及枕叶、颞叶和前额叶皮层等（图 1）。
图 1. 先兆期脑区的激活，A、B 显示为丘脑下部激活，C、D 为中脑导水管周围灰质激活，E、F 为脑桥背侧激活
研究者进一步发现，与无畏光症状的患者相比，伴有畏光症状的患者出现楔叶右侧视觉皮层的显著激活（图 2）。与无恶心症状的患者相比，伴有恶心症状的患者出现延髓背侧上部以及导水管周围灰质（PAG）的显著激活（图 3）。
图 2. 先兆期畏光症状患者的影像学表现
图 3. 先兆期恶心症状患者的影像学表现
先兆期的定义？
ICHD-III-beta 版中指出，患者先兆期可早于偏头痛发作数天或数小时出现。其定义认为，先兆期症状早于偏头痛症状出现 2-48 小时，可早于先兆偏头痛患者的先兆，或无先兆偏头痛患者的头痛症状。该定义其实并不实用，笔者认为先兆期是偏头痛发作的一部分，只是在头痛开始之前而已。
结论
本综述讨论了偏头痛先兆期症状的发生率以及其可能的发生机制。先兆期影像学研究表明包括下丘脑在内的皮层下区域以及额叶枕叶和边缘系统等皮层区可能参与了先兆期症状的发生。未来需要设计良好的、对照、双盲临床试验来评估是否在先兆期进行治疗可预防偏头痛的发作。在偏头痛先兆期进行的研究为我们理解该疾病和对疾病的治疗提供了很大的获益。
