大多数人群的昼夜节律与环境 24 小时节律周期是相吻合的，但也存在少部分自身节律与环境节律不相吻合的人，大部分为盲人；这种情况下所产生的疾病称之为非 24 小时睡醒周期障碍（Non-24）。近期，US Pharmacist 杂志发表了一篇由美国学者 Coppenrath 教授等撰写的综述，详细阐述了这种疾病的临床表现和治疗。
非 24 小时睡醒周期障碍（Non-24）
在世界睡眠障碍分类中，Non-24 是四种内源性昼夜节律睡眠障碍（CRSD）疾病的一种，表 1 总结了四种 CRSD 的表现。Non-24 发生在患者自身节律与环境 24 小时节律不相吻合的情况下；患者由于接受不到或不能与外界环境刺激相同步导致不能适应固有的 24 小时/天的模式，其自身节律可能出现短于或长于 24 小时，导致睡眠和觉醒周期的紊乱。不规律的睡眠模式会导致失眠、日间嗜睡，给患者日常工作和生活带来严重干扰。
表 1. 内源性昼夜节律睡眠障碍的特征
每个患者的症状可能不一样，最常见的包括夜间睡眠紊乱、日间嗜睡、易激惹等。Non-24 最低诊断标准包括存在入睡困难或觉醒困难、进行性睡眠延迟、不能够维持正常的 24 小时睡醒周期，并且不规律的睡眠模式持续 6 周及以上。
大部分 Non-24 的患者均为盲人，因为他们接受不到光照刺激。Non-24 并不是一种简单的睡眠障碍，因此不能用常规的镇静催眠类药物治疗。目前已有的治疗方法包括光疗和药物治疗。
光疗
美国睡眠医学协会（AASM）建议对于视力正常的 Non-24 患者光疗是一种可选的治疗方法。定时日夜光照疗法可使患者恢复正常昼夜节律，每天光照时间大概为 2-3 小时。
药物治疗
表 2 总结了目前已有的药物治疗方法。
表 2. 目前已用于 Non-24 治疗的药物
1. 维生素 B12
AASM 将维生素 B12 作为 Non-24 的一种治疗方法，但支持其使用的临床证据目前尚存在争议，几乎没有理论依据支持其有效性。
2. 褪黑激素替代治疗
AASM 推荐对盲人和视力正常的 Non-24 患者均采用褪黑激素治疗。已有病例报道和小规模临床研究证实其疗效。一项病例报道建议采用生理剂量（0.3 mg）褪黑激素，而不是治疗剂量（通常 >2 mg）；而其他病例报道均显示褪黑激素剂量为 3-5 mg/天，持续使用 2 周或 1 个月。
一项横断面研究显示，7 例全盲的 Non-24 患者在经过 3-9 周 10 mg/天的褪黑激素治疗后，6 例患者恢复了正常的 24 小时节律，一例患者节律周期为 24.3 小时。一项安慰剂对照双盲临床研究显示，10 例全盲患者中，6 例恢复了正常的昼夜节律。基于以上证据，AAS 推荐褪黑激素的使用剂量为 3 mg。
3. 褪黑激素受体激动剂
目前已有的褪黑激素受体激动剂有两种：雷美替胺和他司美琼。雷美替胺对褪黑激素受体 1 和 2（MT1/MT2）均有较高的亲和性，而后两者在调节昼夜节律和睡醒周期中发挥重要作用。其达峰时间为 30 分钟-1.5 小时，半衰期为 1-2.6 小时。目前 FDA 已批准其用于失眠治疗，但尚未在 Non-24 患者中进行研究，常见的副作用包括嗜睡、眩晕、疲劳、恶心以及加重失眠等。
他司美琼也是 MT1 和 MT2 受体激动剂，对 MT2 受体具有高亲和性；2014 年，FDA 批准其用于 Non-24 患者的治疗。其达峰时间为 30 分钟-3 小时，平均半衰期为 1.3 小时，仅在睡前服用。强效 CYP1A2 抑制剂（例如氟伏沙明）可能增加他司美琼暴露以及不良反应，吸烟者中他司美琼疗效可能减退。强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平）会降低他司美琼浓度。
一项多中心 RCT 研究纳入了 84 例 Non-24 患者，其中 42 例接受他司美琼 20 mg 治疗；治疗 6 个月后，23.7% 的患者临床治疗效果良好，而安慰剂组这一比例为 0。两组患者不良事件发生率类似。他司美琼治疗组患者中最常见的不良事件为头痛、转氨酶增高以及异常梦境。
另一项 RCT 研究纳入了 10 例接受他司美琼治疗的 Non-24 患者，结果显示 9 例患者恢复了正常节律。两组患者不良事件类似，他司美琼治疗组常见不良事件为鼻咽炎、关节痛、头痛、腹泻和便秘。
讨论
目前有关 Non-24 的治疗方法很有限；尽管 AASM 提到了维生素 B12 治疗，但其缺乏理论依据，并且仅用于视力正常的患者。有少量研究支持褪黑激素受体激动剂他司美琼用于 Non-24 治疗的疗效和安全性；但考虑到其高昂的价格，应首先考虑开展褪黑激素本身的临床研究。
褪黑激素尚未被 FDA 批准用于 Non-24 的治疗，因其理想剂量和疗程尚不明确。雷美替胺治疗 Non-24 可能有效，其药理学和药代动力学均与他司美琼类似，并且可能更加经济实惠。
结论
在 Non-24 盲人患者中，推荐初始治疗采用 0.5-10 mg/天褪黑激素治疗，睡前一小时服用，至少 1 个月。如治疗失败，可尝试使用 20 mg 他司美琼治疗，至少 6 个月。尚不清楚如果他司美琼治疗患者昼夜节律恢复正常后，继续服药的持续时间。未来研究需要关注最有效且安全的治疗方法。
