FDA已正式批准拜耳(Bayer)/强生(Johnson&Johnson)联合开发的拜瑞妥(Xarelto，利伐沙班)用于房颤患者的卒中预防，并且没有对产品标识作出限制，批准的用药方案为每日1次。自此，这种口服Ⅹa因子抑制剂将强势进入竞争日趋激烈的口服抗凝剂市场。FDA于11月4日发布了这份批文，这势必将引发拜瑞妥与Pradaxa (达比加群)的市场竞争。FDA于2010年10月批准了勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim‘s GmbH)开发的口服直接凝血酶抑制剂Pradaxa用于房颤患者的卒中预防。预计这两种药物的宣传重点如下：拜瑞妥将强调其每日只需服药1次的便利；而Pradaxa则会强调其疗效优于华法林得到了研究的证实。鉴于利伐沙班和达比加群在定价上都没有优势，按批发价计算每日费用均为7.29美元，因此它们要想取代华法林还有很艰难的一段路要走，毕竟长期以来华法林都是抗凝治疗的标准用药，而且每天只需花费几分钱，只是需要定期监测凝血指标。
并未限制拜瑞妥只能作为二线用药
FDA批准拜瑞妥20mg用于非瓣膜性房颤患者以降低卒中和全身性栓塞的风险。这是拜瑞妥获批的第二种适应证；今年7月FDA批准拜瑞妥10mg用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓的形成(Xarelto Approval For DVT Bodes Well For Coming Indications，‘ The Pink Sheet’DAILY， July 5， 2011)。这份批文的发布意味着强生和拜耳顺利击退了FDA医学评审专家关于拜瑞妥疗效和安全性的强烈负面意见，以及FDA心血管和肾脏药物顾问委员会在9月8日评审时提出的有关产品标识的限制条件。顾问委员会会议召开前夕公布的简要材料显示，FDA评审专家认为拜瑞妥的疗效和安全性数据不足，因此应该发送“完整答复函”。评审专家称，在纳入了14000例患者的ROCKET AF关键性试验中，从国际标准化比值(INR)的监测结果来看，华法林组的抗凝控制情况较差，这使得试验结果的判读变得复杂。专家们还对试验结束时患者从利伐沙班改用华法林后出现了卒中事件增加的情况表示担忧。申请方是在ROCKET试验完成之后才制定了患者用药的过渡方案，而专家们认为在批准房颤适应证之前应该先通过临床试验对这一方案进行验证(Xarelto’s Comparative Efficacy To Warfarin， Pradaxa Will Be Focus At FDA Panel Review，‘The Pink Sheet’DAILY，Sept.6，2011)。在顾问委员会会议上，虽然12名委员中有9名都支持批准利伐沙班用于房颤人群，但一半以上都赞成应该限制利伐沙班用于那些先经过其他抗凝治疗但失败的患者(‘Bayer/J&J’s Xarelto Gets Advisory Cmte. Endorsement In A-Fib， But Not First-Line Use，The Pink Sheet DAILY， Sept. 8， 2011)。但最终拜瑞妥产品说明书的房颤适应证中并没有设定这样的限制，因此可以与Pradaxa平起平坐都作为房颤患者的一线用药。
没有标称疗效优势，且标明较之华法林没有疗效优势
拜瑞妥的产品说明书的确反映了FDA顾问委员会的观点，即没有充分的证据证明拜瑞妥的疗效优于华法林。只有“治疗期间(on treatment)”分析证明了利伐沙班的疗效优势，意向性治疗分析则未能证明这一点，而FDA看重的正是意向性治疗分析。申请方试图在产品说明书的措辞中反映治疗期间分析所证明的利伐沙班的疗效优势，但这样的文字表述不仅没有通过FDA的审核，而且最终说明书中还明确指出利伐沙班较之华法林没有疗效优势。产品说明书的《临床试验》部分称：“在ROCKET AF试验表明，从主要复合终点首次出现卒中(任何类型)或非中枢神经系统(CNS)全身性栓塞的时间来看，拜瑞妥不劣于华法林[HR(95% CI)： 0.88 (0.74， 1.03)]，但较之华法林也没有疗效优势。”“目前没有充分的证据表明当华法林治疗控制良好时，拜瑞妥与华法林的疗效孰优孰劣。”从这点上看，拜瑞妥的商业价值不及Pradaxa。虽然在达比加群说明书的《适应证》部分没有标出其疗效优势，但《临床试验》部分明确指出，虽然在INR控制较差的治疗中心所纳入的患者中达比加群较之华法林的疗效优势最为显著，但总体结果显示，与华法林相比，达比加群150 mg可显著降低患者出现卒中/全身性栓塞的风险。
对过渡策略提出黑框警告，但没有进一步研究
顾问委员会一致认为，申请方提出的从利伐沙班改用华法林的过渡方案需要更多的数据来验证，但问题是这类研究应该在批准之前还是之后开展。但这份批文却提示，FDA认为不需要这样的数据。强生称，这份有关拜瑞妥房颤适应证的批文并没有提出涉及上市后研究的要求或委托。产品说明书的黑框警告中反映了从利伐沙班过渡到华法林可能会导致卒中风险增加。《警告》部分称：“拜瑞妥停药可能会使患者出现血栓形成事件的风险增加。在房颤患者临床试验中观察到拜瑞妥停药后卒中的发生率增加。如果出于病理性出血以外的其他原因必须停用拜瑞妥抗凝治疗，则应考虑使用另一种抗凝剂。”虽然拜瑞妥不能标称其疗效优于华法林，但每天只需服药1次的便利性可以作为重点宣传的优势之一，因为达比加群需要每日服药2次。强生旗下杨森制药(Janssen Pharmaceuticals Inc.)随即在宣布房颤适应证的新闻发布会上强调了拜瑞妥的这一优势。第二句话便是：“拜瑞妥是美国市场上唯一一种只需每日服药1次的口服抗凝剂，而且不需要常规血液监测。”FDA评审专家曾对每日服药1次的方案表示过质疑，指出每日服药2次可能疗效和安全性都更好(‘Rocket AF’s Design Causes Headaches For Xarelto Sponsors，’ ‘The Pink Sheet，’ Sept. 19， 2011)。但鉴于FDA并没有提出有关上市后研究的要求或委托，这说明FDA最终认为不需要在房颤人群中进一步探讨剂量方案的合理性。拜瑞妥每日1次的给药方案较之百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)/辉瑞(Pfizer)联合开发的Ⅹa因子抑制剂Eliqui (阿哌沙班)也是有竞争优势的。预计Eliquis也将在年底前向FDA提交上市申请。Eliquis需每日服药2次，是首个经研究证实在疗效和出血安全性方面都优于华法林的新型口服抗凝剂。在纳入了18，000例患者的ARISTOTLE试验中，Eliquis在全因死亡率方面也表现出了显著的优势(‘Apixaban Shows Mortality Advantage， But Will It Survive FDA Scrutiny？’ ‘The Pink Sheet，’ Sept. 5， 2011)。
ACS数据会成为拜瑞妥头上的光环吗？
在这三种抗凝剂中，由于拜瑞妥没能证明其疗效优于华法林，在出血安全性方面也没有优势，因此被认为是对于房颤人群吸引力最差的一种。但该药用于急性冠脉综合征(ACS)患者的ATLAS-ACS2TIMI51试验得到了非常满意的结果，因此ACS可能会成为拜瑞妥各种适应证中更有吸引力的一种。这项试验的一线数据显示，与标准治疗相比，利伐沙班使ACS患者出现复合终点，即心血管死亡、心肌梗死和卒中的风险显著降低，且差异有统计学意义。不过，利伐沙班组与冠状动脉旁路移植术无关的重大出血事件的发生率也显著增加(‘Xarelto’s Efficacy Impresses In ACS， But Bleeding Risk Will Complicate Approval，The Pink Sheet‘ DAILY， Sept. 30， 2011)。Sanford C. Bernstein分析师Tim Anderson在就拜瑞妥房颤适应证获批发表的评论中说，ATLAS的完整结果将在11月13日的美国心脏学会2011年会上公布。Anderson说：“到时候会有两点值得关注：首先，我们相信试验结果将会给人留下非常深的印象；其次，ACS试验的满意结果可能会给拜瑞妥用于房颤患者的卒中预防也带来‘光环效应’。”满意的ACS数据“将帮助拜瑞妥获得支付方的认可，从而有助于扩大其用于房颤患者卒中预防的费用补偿覆盖范围。”
