房颤：达比加群后来居上，华法林走下坡路？

数十年来，华法林是临床上预防房颤所致卒中的主要手段，但深受该药使用不便的困扰：合适剂量难以确定而且还在不断变化中，患者需要频繁接受凝血监测，抗凝水平常偏离理想范围而导致卒中或出血并发症增加，此外还需要注意饮食和其他药物以避免发生相互作用。人们都在期待更简便的口服抗凝药物的问世。

第1种替代药物达比加群于2010年10月被美国食品药品管理局（FDA）批准用于房颤患者的卒中预防。1年后的今天，又有2种替代药物即将在美国上市，第4种替代药物也有望在2年内登场。

达比加群在研究的第1年中表现良好。决策资源分析师Matthew Killeen博士指出，达比加群的生产商勃林格殷格翰8月底报告，美国临床医生已经对大约350，000例患者使用了达比加群，约占全美房颤患者的10%，大大超出人们的预期。

但达比加群的推广并非一帆风顺，该药的一些局限性已广为人知，而其中一部分正是华法林的优势所在，最突出的一点便是价格。达比加群日剂量的全价为7美元，而华法林仅为0.22美元。约翰霍普金斯大学心内科主任Gordon F. Tomaselli博士说：“已经有患者表示，会等到2、3年后达比加群的价格降下来再换药。”对此，Killeen博士表示，当人们逐渐意识到使用达比加群会因更有效预防缺血性卒中和颅内出血而带来更大的远期收益之后，就不会再那么看重药费的差异了。

另一个使得医生使用达比加群时有所顾虑的问题是消化道出血，主持了该药研发阶段临床试验的Jefferson 医学院Michael D. Ezekowitz博士指出，使用该药治疗1年的明显胃肠出血发生率为6%。

缺乏相应的解毒剂也是达比加群受到责难的一个重要问题，而这也是所有新型口服抗凝药物的通病。而与此相对的是，临床医生使用单剂维生素K即可逆转华法林的作用。不过达比加群临床试验的另一主要研究者、瑞典Uppsala 大学的Lars Wallentin博士在接受采访时指出，缺乏解毒剂在临床实践中可能并不是太大的问题，人们可能高估了抗凝药的出血风险。

此外，需每日服药2次的达比加群在便利性方面不及每日服药1次的华法林。而且达比加群从特制的含干燥剂包装袋中取出后半衰期极短，药效会在数天内直线下降，一些习惯将需要服用的药物提前取出并放入小药盒的患者将不得不改掉这个习惯。

Bhatt博士称，达比加群的上述不足使得临床医生又想起华法林的优势：价格低廉、容易逆转、每日服药1次、正确使用的情况下效果肯定、患者已习惯和善于使用该药，虽然华法林也有一堆缺点。

达比加群已经使房颤治疗进入了新型抗凝药物时代，而更多新药的上市将会进一步巩固其地位并使华法林更加边缘化。FDA有望在今后12个月内批准阿哌沙班和利伐沙班上市。虽然一项关键性试验发现利伐沙班的疗效既不优于亦不劣于华法林，但该药具有每日服药1次和稳定性好的优点（N. Engl. J. Med. 2011；365：883-91）。基于8月份报道的ARISTOTLE（阿哌沙班减少房颤患者卒中和其他血栓栓塞事件）试验的结果，阿哌沙班在疗效和安全性方面均优于华法林，可能使所有的竞争药物相形见拙。阿哌沙班的缺点可能包括每日需服药2次、价格较高，以及上市时间比达比加群晚了1年以上。

Killeen博士说：“阿哌沙班几乎符合了临床医生对新型抗凝药物的所有期望，可能会在2020年前成为这一领域的领跑者。” AVERROES研究显示，对于不能耐受华法林的房颤患者，阿哌沙班仍然安全有效（N. Engl. J. Med. 2011；364：806-17）。

此外，Killeen博士还提及了正在研发中的第4种新型抗凝药物依度沙班。对比依度沙班与华法林的关键性房颤试验招募了超过20，000例患者，是迄今最大规模的新型抗凝药物研究，预计将在2012年上半年结束。依度沙班每日只需服药1次，稳定性良好，而且可能会有多种剂量可供选择。

Tomaselli博士报告无利益冲突。Bhatt博士称接受了阿斯利康、百时美施贵宝、卫材、美敦力、赛诺菲安万特和Medicines公司提供的研究资金，并参与阿哌沙班的APPRAISE-2试验和利伐沙班的ATLAS-2试验。Ezekowitz博士披露担任勃林格殷格翰、第一三共、杨森的顾问和（或）接受其提供的资金，并参与达比加群的RE-LY研究，是Engage AF的执委，betrixaban的主要研究者。Wallentin博士报告接受了可百时美施贵宝、辉瑞、阿斯利康和勃林格殷格翰提供的资金和顾问费。Granger博士披露接受了包括勃林格殷格翰在内的多家药物和器械生产商提供的资金和顾问费。