Nat Rev：将运动障碍疾病的研究发现转化为临床实践

关键进展

α突触核蛋白和葡糖脑苷脂酶间存在着病理性的双向反馈，是PD发展中重要的病生机制。

新一代测序已经发现了一个新基因（VPS35）与迟发性PD有关，这些发现暗示逆向转运与PD发病机制有关。

抗α突触核蛋白抗体可能作为新的PD的生物学标志，尤其是在疾病的早期阶段作用更大。

诱导多能干细胞衍生神经元是一种具有患者特异性的细胞模型，在疾病的生物学研究方面有重大潜能。

第一个使用假手术对照组、双盲的随机对照实验发现，通过病毒将谷氨酸脱羧酶基因转入人体，可改善PD患者的运动评分，而且未产生严重的副作用。

某些突变可促进运动障碍疾病的发生，这一发现可推进对趋同通路的鉴别和新治疗方法的开发。只有找出疾病发展的早期标志，才能将这些研究发现成功地转化成临床实践，最近的一项研究在这方面做出了一些进展。

在全球范围内，帕金森病（PD）和其他神经退行性疾病的发病率不断上升，预期2030年时将翻倍。由于缺乏简单的调养性治疗方法，对于运动障碍性疾病而言，最紧要的任务是将研究发现转化成临床实践，包括诊断、监测和治疗。在转化过程中，缺乏特异性分子靶点是一项主要挑战，而分子靶点则是开发药物的基础。尽管如此，在2011年出版的针对不同种类遗传性PD的多个重要研究中，我们还是看到了一丝曙光。

多数与PD和突触核蛋白病有关的突变似乎集中于溶酶体和线粒体途径，提示在发病机制中，这些途径的中断起了关键作用。最近，Mazzulli等人通过对一种葡糖脑苷脂酶（GBA1）基因突变引起的溶酶体存储障碍的罕见疾病——高雪病的研究，发现溶酶体的功能在突触核蛋白病中起重要作用。高雪病患者及其亲属的PD发病率升高，而原发性PD患者GBA1的突变率亦较高。有趣的是，蓄积的α突触核蛋白可以干扰葡糖脑苷脂酶自内质网向高尔基复合体的转运，导致葡糖脑苷脂酶活性降低，反过来使α突触核蛋白蓄积更多。α突触核蛋白和葡糖脑苷脂酶间的双向作用形成了正反馈环，当超过特定的阈值时，将导致自蔓延疾病的发生。

这些发现提示，在携带正常GBA1基因的原发性PD或其他突触核蛋白疾病的患者体内，这种分子途径也起作用。研究指出，以运送到溶酶体的突变或正常的葡糖脑苷脂酶为治疗靶点，有望防止或消除毒性α突触核蛋白寡聚体的产生，并打破α突触核蛋白蓄积和毒性作用间的恶性循环。值得注意的是，这些发现在体外培养的神经元中得到了证实，这些神经元由人诱导多能干细胞衍生而来，代表着制作神经退行性疾病和其他疾病模型的主要进展。

Vilarino-Guell等和Zimprich等在已经刊印的各自的研究中，均强调了溶酶体途径在PD中的重要作用，他们发现空泡分选蛋白35（VPS35）基因的一个显性遗传突变是迟发性PD的新的罕见病因。作为retromer复合体的组成部分，VPS35将“货物”由内体分选回高尔基体外侧网络，如打破此途径，预计会影响溶酶体功能。有趣的是，两个团队分别在两个家族中发现了同样的VPS35突变（Asp620Asn），这两个家族分别来自于瑞士和澳大利亚，最近在德国的一个家族中也发现了这一突变。将此分析方法扩展到不同种族背景的其他家族后，在多个不相关的病例中，两个团队均证实了Asp620Asn突变的存在，并在VPS35基因上发现了另外两个突变。以这些研究为基础，加以先前的数据亦显示在阿尔茨海默病模型中retromer可调控内体对淀粉样蛋白前体的分选，所以，在PD发病机制中，对VPS35的作用进行检测将很有趣。这些研究还强调了新一代测序的重要性，因为测序可发现一些遗传因素，很多因素可能很罕见，但能导致或促进复杂性运动障碍疾病的发生。

对单基因型运动障碍疾病的鉴别除能加深对疾病的生物学机制了解外，还能为研究暂未出现运动障碍的神经退行性疾病提供新的思路，可以藉此对有患病风险的个体进行前瞻性研究，在这方面，对享廷顿病的研究走在前列。在疾病起始时进行治疗或对神经进行保护可望获得最大成效，所以对疾病进行早期的鉴别和监测是最重要的。选择经过仔细甄别的、具有同样特征的一组患者或有患病风险的个体进行研究，对开发用于治疗PD和其他运动障碍性疾病的新药意义重大。使用充足的生物学标志对疾病进行诊断，对疾病进程和治疗的潜在效果进行监测，将强有力地推进此任务的完成。

Yanamandra等人在PLoS ONE中发表的一项研究，提出如下假说：在疾病病理进程中，针对特异性蛋白和自装配复合体的自身免疫反应，可能是一种灵敏的生物学标志，可用来监测神经退行性变。α突触核蛋白是Lewy小体的主要成分，在早期和晚期PD患者血清中，研究人员测定了这种蛋白自身抗体的浓度，发现患者组明显高于对照组，但当疾病进展时，抗体浓度反而下降。作者对此发现做出了解释，认为自身免疫在PD患者中起保护作用，而这种保护作用在疾病早期更为明显，这种自身抗体可能成为一种有价值的生物学标志，特别是在对PD发病关键时期的监测过程中。

因为缺乏保护神经的治疗方法，对PD的治疗始终限于对症状的改善和脑深部进行刺激。为探索基因治疗的可能性，LeWitt等人以PD患者为实验对象实施了基因转移实验，这是第一次在活体内使用假手术对照组、双盲的随机比对临床实验。谷氨酸脱羧酶可催化谷氨酸盐的脱羧过程，产生γ氨基丁酸，研究人员使用腺病毒相关载体（AAV2）对此酶的基因进行转导，可望增强基底节的抑制功能。实验包括55名对左旋多巴治疗敏感的PD患者，年龄在35到70岁之间，观察初期，这些患者被随机分为假手术组（23人）和AAV2-GAD浸剂组。

经过6个月的实验，对21名假手术组患者和16名基因治疗组患者分别进行了评估。AAV2-GAD组的统一帕金森病评定量表（UPDRS）运动评分平均值减少了8.1分（23.1%），而假手术组则只减少了4.7分（7.0%）。整体来看，这项研究很鼓舞人心，组间差异显著而且两组均未发现严重的副作用。后来这项研究被叫停，因为研究规模较小，患者发病年龄不同，假手术组的患者病情较严重，UPDRS（最高108分）在低值域内区分能力较差，而且随访期过短。

总之，这些研究强调了对与疾病有关的这些通路的分子基础进行鉴别的重要性，这样才能发现治疗靶点。在这些通路中发现的基因突变提示不同的运动障碍性疾病共享了一些发病机制。为快速将研究进展转化为临床应用，找出疾病分级的标志具有重大意义，尤其是对那些可能罹患神经退行性病变的个体而言。