Heartwire：波立维专利期满 仿制药时代到来

多年来，它一直是世界第二大畅销药，2010年一年的全球销量就超过90亿美元，如今，专利药氯吡格雷(波立维，百时美施贵宝/赛诺菲公司)的黄金时代就要结束。阿托伐他汀曾多年拥有全球使用最广处方药的桂冠，到2012年5月17日，氯吡格雷也将与它一样，成为病人买得到的普通药。

在1997年的CAPRIE试验中，研究人员将抗血小板药与阿司匹林在减少遭受最新中风、心肌梗塞或外周动脉疾病患者的心血管事件的效果进行了对比，美国食品药品管理局(FDA)在此试验基础上批准使用氯吡格雷。最近几年，氯吡格雷的适应症范围不断扩大，其应用范围已扩大到急性冠状动脉综合症(ACS)患者，包括非ST段抬高心梗(NSTEMI)和ST段抬高心梗(STEMI)患者，以及与阿司匹林联用，治疗冠脉支架患者。

氯吡格雷——具有“重要历史意义的”药物

Thomas Tu博士(路易斯维尔心脏病学集团)指出，氯吡格雷是一种具有“重要历史意义”的药物。氯吡格雷是第一种显示与阿司匹林疗法联用时可减少多种患者心梗和死亡风险的药物。他特别提到了它的早期功能，开始时，研究人员和临床医师是要寻找一种“更好的阿司匹林”，以治疗冠脉病患者。

Thomas Tu博士指出，要了解氯吡格雷，必须真正追溯到心脏病学研究早期。在氯吡格雷之前，我们实际上是在为心血管病患者寻找新的治疗办法。20年前，心肌梗塞引起的死亡率比今天要高得多。人们已经发现，阿司匹林是一种抗血小板药，可以减少心肌梗塞引起的死亡率，我们以为，这一效果是由它的抗血小板效应介导的。

在氯吡格雷之前，临床医师已经试用了多种药物，包括抗凝血药，以减少心肌梗塞后的死亡风险，但都没有用。

Thomas Tu博士强调，这在现在看来似乎与直觉不符，但在那个时候，大家以为心肌梗塞是一种血栓性疾病，所以，应该能够用抗凝血药来挽救人的生命或减轻梗塞的严重程度。然而，在抗凝治疗后，发生了出血事件，却一点也没有改善他们的预后。氯吡格雷与阿司匹林不一样，它确实是第一种可以长期稀释血液、挽救生命的药物。

氯吡格雷对支架患者的抗血小板治疗

在CAPRIE看到氯吡格雷出现的同时，研究人员和临床医师却还要过一段时间才会发现抗血小板药的这个“最佳击球点”——在CREDO试验中，在PCI之后与阿司匹林联用。

Eric Topol博士(拉霍亚斯克里普斯诊所)是CAPRIE指导委员会成员、CREDO指导委员会主席，他告诉heartwire，该研究报告是他一生中被引用最多的一篇论文，到2012年4月，已经被医学文献引用2238次。他补充道，每年有200万人接受支架，氯吡格雷加阿司匹林仍然是保健标准。

Jeffrey Marshall博士(东北乔治亚医疗中心)是心血管血管造影与干预协会(SCAI)当选主席，他说，氯吡格雷之前的时代已经看到了PCI病人的“大量出血问题”，特别是在病人从肝素转到华法林治疗时。

Harrington博士称赞Martin Leon博士(哥伦比亚大学，纽约)和STARS研究人员，因为他们观察到，噻氯匹定加阿司匹林要优于阿司匹林加华法林，这项研究为支架患者的抗血小板二元疗法铺平了道路。在此基础上，当研究人员开始寻找噻氯匹定的替代药物时，氯吡格雷浮出水面。实事上，病人对噻氯匹定的耐受性并不是特别好。

Paul Gurbel博士(西奈巴尔的摩医院)提到，氯吡格雷的早期动物和离体模型试验表明，将其添加到阿司匹林中可以增强抗血栓形成效果，这一工作直接转化为高危病人临床结果的改善。

再见波立维，欢迎氯吡格雷仿制药

如今，当氯吡格雷成为一种普通药后，很多人指望抗血小板药继续在心血管保健中发挥作用。但波立维专利成本过高，对无健康保险的病人来说，还存在费用问题，这常常导致患者早早就停用氯吡格雷，而使这些病人处于血栓事件危险之中。

hamir Mehta博士(汉密尔顿麦克玛斯特大学）指出，成本是有些病人长期使用氯吡格雷的主要障碍，在它成为普通药时，它的长期治疗依从性可能会提高。他认为，在任何人群中，只要有买得起的，氯吡格雷就仍将会被使用。

Mehta是CURE试验研究人员之一， CURE试验促成批准氯吡格雷加阿司匹林用于ACS-NSTEMI患者。他说，即使批准使用其他药物，也很维预测氯吡格雷从正规使用中退出的速度，有些药物已经显示出在某些环境下要优于氯吡格雷，如为PCI计划的ACS患者PCI TRITON-TIMI38试验中所用的普拉格雷(日本Efient, Lilly/Daiichi Sankyo公司)(虽然出血风险增加)或在PLATO试验中所用的替格雷洛(Brilinta, AstraZeneca)。

Harrington也持相同看法。“放眼全球，取决于成本限制，这是一种很好的药。他指出，在新药尚未被证明有效的地方，医生也可能选择使用氯吡格雷。，在了解血小板抑制最佳或目标水平的新生时代，不同的药物可能被选择用于不同的病人。也许就是这样，不管是哪种药使你达到治疗目的(获得最佳的血小板抑制效果)，则这种药就是你要用的药。

Marshall提醒到，仿制药的成本是每个月超过几美元，如果药房涨价，就可能便宜不了多少。但是，不管最后成本多少，它总要比专利药便宜，而且它现在已经表现出满足患者要求的可用性。

专利期满，问题仍在

不过，临床试验并未提供全部答案。事实上，血小板试验和CYP2C19基因分型的出现也仅仅使更多人提问谁应吃这种药、该吃多久？最近几年，人们已经认识到，有常见的功能缺失CYP2C19等位基因的患者，在用氯吡格雷进行治疗时，他们的支架置入后血栓形成风险明显增加。

Gurbel博士谈到，今年有点象是氯吡格雷作为专利药的回光返照年，它现在已经为一个全新的时代打开了大门。他说，除了已经从抗血小板二元疗法中学到的东西外，我们还将对所有的这些抗血栓药进行实验。