Science：Alzheimer相关蛋白结构提示新的治疗方向

范德堡大学的研究人员在自然杂志6月1日刊上的报道称：阿尔茨海默病（AD）中一种蛋白的分子结构，可与胆固醇偶联，这一发现可能产生治疗AD的新手段。

生物结构研究中心的生物化学教授Charles Sanders博士和他的同事们指出：淀粉样蛋白（Aβ）可诱发AD，而它来源于淀粉样蛋白前体（APP）的部分结构。Aβ成丛集聚，所形成的低聚物会毁灭神经元，导致痴呆和记忆丧失。Aβ低聚物形成斑块是AD的生物标志之一。能降低Aβ的任何物质都可预防或治疗AD。Aβ的形成需要APP蛋白两次剪切。首先由β-分泌酶剪切产生C99蛋白，然后由γ-分泌酶剪切释放Aβ。

范德堡大学的研究人员通过核磁共振和顺磁电子谱去研究C99结构，发现它有一个跨膜区域。加上之前的研究证明胆固醇促进AD发生，他们推断胆固醇可能就是结合部位的偶联对象。研究人员用一种称为双层膜微胞（这是Sanders博士后阶段提出的）的膜系统模型去证实C99与胆固醇偶联。

Sanders 和他的团队提出：胆固醇的偶联使APP移向细胞膜的特别区域，分子集团通过“脂筏”一起出动。β和γ分泌酶是脂筏集团的一部分。

研究人员认为如果APP周围没有胆固醇存在，它进入膜的哪一部分无所谓，但是它与胆固醇结合后，就使后者成为脂筏，使那些不好的分泌酶剪切APP产生Aβ。这些发现提示了一种可减少Aβ产生的新治疗方向。

如果能发明一种阻断胆固醇与APP偶联的药物，就可阻止APP上脂筏。取而代之的是它会被好的分泌酶α-分泌酶剪切，从而不能产生Aβ。

目前抑制β-或γ-分泌酶以限制Aβ产生的药物已被研制出来，但它们都有毒性副作用。阻断胆固醇和APP偶联的药物在减少Aβ产生和防治AD方面更具有特异性和有效性。

“APP结构的新发现及其与胆固醇的相互作用完美的展示了科学团队合作的力量，”Janna Wehrle博士说，他是美国国立卫生研究院全科医学院有关蛋白生物物理学性能方面研究补助发放的监督人。“范德堡的研究人员展示了他们在生物学和医学方面的洞察力，前沿的物理技术和强大的装备，为解开谜团提供了有效工具。”

Sanders引以为豪的是这项研究反映了基础科学研究的价值及基础与临床研究全面统一的意义。

“20年前我们提出双层膜微胞理论时没人想到有一天它会与AD的研究相关，”他说。“有意思的是基础科学研究现在取得了好的结果。”