健康老年女性受AD风险基因的影响较大

来自斯坦福大学医学院的研究者发现阿尔茨海默病最常见的易感基因较容易引起健康老年女性的脑功能障碍，而对于健康老年男性却影响甚微。该易感基因发生变异的女性，在出现临床症状之前其脑组织就发生阿尔茨海默病特征性的神经退行性变。

不论男性女性，只要是遗传了ApoE4突变基因的两个拷贝（来自父母双方），就会具有患阿尔茨海默病的高风险。但是具有两个拷贝突变基因的人很少，只占人群的2%，相比之下15%的人只具有一个拷贝突变基因。

斯坦福的研究人员首次证实在携带有ApoE4突变基因的健康老年人中，存在性别差异——女性具有阿尔茨海默病的两个标志性特征：显著地脑功能变化和脑脊液中升高的tau蛋白水平，而男性却没有同样的变化。

这个将于6月13日发表于神经科学杂志的研究还指出，只携带一个ApoE4突变基因的男性不能认为其具有患阿尔茨海默病的高风险，而这种病的患病人数在美国高达500万，在全球将近3000万。“这项研究还有助于解释为什么女性更易患这种疾病”，来自斯坦福记忆障碍中心的神经病学与神经科学助理教授及医学顾问Michael Greicius博士说道。更为关键的是，发现ApoE4与性别之间的关联性将为Greicius的课题组及此领域的其他研究者提供新的科研思路，以便更好地理解ApoE4是如何提高人对阿尔茨海默病的易感性的。

每3个女人患阿尔茨海默病的同时，只有两个男人具有神经退行性变的相关疾病，本研究的高级作者Greicius说道。（第一作者是Jessica Damoiseaux，Greicius实验室的博士后。此项研究是他们与旧金山加利福尼亚大学和加州大学洛杉矶分校的同行合作完成的） “女人的平均寿命高于男人，而老龄是阿尔茨海默病的最大危险因素” Greicius说到，“即使考虑并纠正了寿命方面的差异，男女患阿尔茨海默病的不同风险仍然是存在的”，“ 在男女中的不同的ApoE4基因水平可能是导致患病的男女比例不同的关键原因。”

除了年龄，另一个研究的比较多的危险因素就是基因：其中比较重要的就是ApoE4基因。这个基因编码的蛋白是用于把胆固醇转运至细胞内——这是一项非常重要的工作，因为胆固醇是细胞膜的重要组成部分，神经细胞的细胞膜也不例外。并且神经细胞不断地与其他的神经细胞通过建立或增强茎环状电化学连接来建立联系，或者是消除这些连接来废除联系。对于这所有的过程，有效地胆固醇转运是非常重要的。

ApoE4蛋白有三种类型，每一种类型的蛋白对应的ApoE4基因都与其他两种有轻微不同：分别称为E2，E3，E4。大多数人有两个拷贝的E3基因。一小部分人有一个拷贝的E3基因和一个拷贝的E2基因，更少的人有两个拷贝的E2基因。E4基因编码的蛋白与E2和E3编码的蛋白相比是有缺陷的。因此，虽然只有10%-15%的人有一个E4拷贝（更少的人有两个），但是超过50%的阿尔茨海默病患者是E4基因携带者。

但是，人们后来发现，E4基因与患病的高度相关性仅限于女性。

为了证明这个现象，科学家首先拿到了平均年龄70岁的131个健康人的脑MRI图像，观察脑记忆网络的相互连接。通过精确的脑图像分析后，发现携带E4突变基因的老年女性，在这个相互连接，正常情况下同步化活动的脑区域，丧失了活动的同步化，而这个现象正与阿尔茨海默病相符。在至少有一个E4基因的健康老年女性中（而不是男性），楔前叶的活动显示出非同步化，而其他区域的放电是相互协调的。

Greicius和他的同行所用的脑图像技术叫做功能连接磁共振技术，即fcMRI。fcMRI扫描“静止”的人体，人在扫描器中保持清醒但没有具体的任务，fcMRI可以识别20个不同的脑部网络，每一个都包含一些分散的由神经相连的脑区，这些脑区发放的冲动是同步化的，或者说是同时相的。Greicius， Damoiseaux和他们的合作者以前发现一个网络的同步放电是特异性的，对于记忆是非常重要的，它被称为“默认模式神经网络”，而阿尔茨海默病正是损伤并随着疾病的进展逐渐破坏这个网络。

为了进一步证实他们基于图像的观察结果，科学家们评估了来自一个阿尔茨海默病神经影像公共数据库的关于健康老化和阿尔茨海默病的多位点研究的资料。斯坦福的研究关注于55-90岁的同意进行腰穿取脑脊液进行研究的健康志愿者的分析。

Greicius的团队从数据库中抽取了91个人的资料，这些人平均年龄75岁，然后把他们分成4组，分别是有E4拷贝的女人组，没有E4拷贝的女人组，有E4拷贝的男人组和没有E4拷贝的男人组。对于每个组，他们分析了这些人脑脊液中的tau蛋白含量，脑脊液中升高的tau蛋白是阿尔茨海默病的典型表现。结果发现在有E4拷贝的女人组（而男人组则没有）的脑脊液中tau蛋白含量升高——证实了脑部影像的发现。

Greicius说：“仅仅当我们按性别分组时，才能观察到tau蛋白水平的变化。”

所有参与我们这次研究的人都事先经过了认知水平的测验，只有那些思考记忆能力正常的才被接纳。因此，研究中观察到的脑活动和脑脊液组分的变化都是在典型的阿尔茨海默病症状如记忆丧失，定向障碍和痴呆发生之前测定的。Greicius说，无创性的fcMRI可能会替代腰穿而作为一个诊断的方法。