现如今缺血性脑卒中以是威胁人类健康及生命财产安全的一大热门疾病。而脑卒中是脑血管壁病变或是血流障碍的基础上出现的神经元缺失,炎症则是具有血管系统的机体对损伤因子所发生防御反应,是损伤、抗损伤和修复三位一体的综合过程。因为脑卒中是在血管的基础上,而炎症反应的中心环节同样也是血管,所以就以脑卒中与炎症反应的相关性做一综述。
1、缺血性脑卒中时血管及血管壁的变化
自1999年Ross提示“动脉粥样硬化是炎症性疾病的一种”阐述了动脉粥样硬化是拥有慢性炎症反应的特征的病理过程,它的发生与发展始终伴随炎性反应。
1.1炎性因子与缺血性脑卒中时血管壁病变的关系
血管病变是缺血性脑卒中的基础,而炎性因子在其中的作用是不可忽视的。张海容等认识到“血清中C-反应蛋白(CRP)与人白介素-6(IL-6)对血管及血管壁的损伤有关”CRP是炎症的非特异性的标志物,是一种急性时相的反应蛋白。在国外的研究中发现,动脉粥样硬化斑块的病理解剖中出现大量的CRP沉积,而且在病灶内可见大量补体终末反应蛋白C5b-9的沉积。在慢性炎症中CRP可以在动脉粥样病变的局部沉积,诱导内皮细胞分泌和表达粘附分子和化学趋化因子;促进巨噬细胞表达细胞因子和组织因子以及对低密度脂蛋白(LDL)的摄取;促进IL-6和内皮素-1的释放,促进动脉内皮细胞表达纤溶酶原激活物抑制剂-1,增强活性、扩大其他炎性介质的促炎症效应。
曹姣妃等研究发现“肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-6在引起血管病变中起着重要效果”当脂质渗入到内皮细胞下后,激活单核/巨噬细胞分泌TNF-α,并可引起其他细胞因子如IL-6等的释放,血浆TNF-α可影响血管内皮细胞活性并对血管炎性过程有调节作用。当血管内皮活性收到影响后加剧了脂质内渗,加重血管的病变。
1.2缺血性脑卒中后炎性因子如何影响血管
在缺血性脑卒中后,血液流变性改变,血液剪应力的增加,可能通过内皮细胞从病理上提高组织因子的产生,从而导致血管内皮的炎症和机能不良反应发生的几率加重。充分说明在缺血性脑卒中后所产生的炎性因子会加重血管的基础病变,而血管的进一步病变会加重脑卒中严重性的恶性循环。并有学者讨论,当炎性因子CRP异常时会有脑卒中患者预后较差的现象,并且其临床表现比较重。
2、缺血性卒中时细胞的炎性反应
2.1神经胶质细胞在卒中时的炎性反应
小胶质细胞在神经胶质细胞中约占5%。正常情况下其在静止状态,但是当其受损被激活后,将会成为中枢神经系统的免疫效应细胞,其是脑内细胞因子的重要来源,参与损伤以及炎症等的病理反应。
此外体外实验还证明,活化的小胶质细胞产生的NO可直接杀伤培养的人胚胎皮质神经元,并可借助NO机制使少突胶质细胞溶解。在中枢神经系统中,小胶质细胞是产生IL-l B的主要细胞,IL-1B可刺激小胶质细胞产生活性氧,产生氧化损伤。动物实验表明,脑出血后4小时就会出现小胶质细胞的增生,其反应可持续4周。
星型胶质细胞是脑内的分布最为广泛的一种细胞,近年来研究表明,星形细胞是脑缺血和创伤后主要的肿胀细胞,星形细胞肿胀及随后的应激反应可能是,脑损伤后重要的早期病理现象。肿胀的星形细胞可释放谷氨酸和一氧化氮,而这种过高浓度的谷氨酸和一氧化氮具有神经毒性,是继发性脑损伤的重要原因之一。应激反应的星形细胞还可以产生多种细胞因子和炎性介质,如ILlp、白介素一l受体拮抗剂(intedeukin-l receptor antagonist,IL-l ra),IL.6、TNF咆和MMP-12引起血脑屏障开放,介导炎性反应,促进血管内皮细胞的坏死。
2.2卒中时炎性因子对神经元细胞的损害
脑缺血后的白细胞浸润所致的炎症反应在缺血性脑损害的发生、发展中起的重要作用已被研究所证实。脑缺血后炎症级联反应是一种缺血区内各种细胞相互作用的动态过程,可造成脑缺血后第2次损伤。脑缺血后,受损的脑细胞产生大量血小板激活因子、肿瘤坏死因子(TNF一2)、白介素1等炎性介质,诱导内皮细胞表面粘附分子表达、粘附分子和中性粒细胞表面的补体受体反应,中性粒细胞在微血管内聚集,释放炎性介质,引起组织水肿,同时大量的中性粒细胞聚集后浸润到组织中。释放溶酶体酶,使组织发生蛋白水解性破坏,并产生自由基,引发脂质过氧化反应,破坏膜的结构和功能,导致脑细胞对自身的损伤。
2.3脑卒中时白细胞的参与
当脑缺血发生时,其血管内血流速度减慢,中性粒细胞会粘附在缺血的血管壁上,急性炎症反应开始了。中性粒细胞在缺血区聚集侵润,进一步加重脑微循环障碍等一系列连锁反应。
由白细胞所介导再灌注损伤的机理包括:微小血管的阻塞,出现了继发性低灌注;氧自由基、缩血管物质和蛋白水解酶释放;增加血管通透性引起水肿等。在脑缺血急性期,大多数患者损伤脑组织中白细胞增多,且中件粒细胞计数升高的发生率显著增高。由于白细胞浸润是缺血性脑损伤发生及发展的重要因素,因此抑制白细胞浸润有望减轻脑缺血性损伤。中性粒细胞在局部浸润增多时可以增加脑组织的损害。
3、药物治疗在脑缺血性卒中对炎症反应的作用
有关炎性反应在缺血性脑卒中发生,以及进展中的作用为我们探索脑卒中抗炎治疗提供了理论依据。目前我们常用的药物,如他汀类及阿司匹林等除了具有降脂和抗血小板作用外,也具有抗炎作用。因此应重新评价目前使用与脑血管病相关的药物,并开发新的具有抗炎作用的药物,探索治疗脑卒中新的领域。
3.1他汀类动脉粥样硬化时脑卒中的病理基础
有学者认为CD40-CD40配体对血管壁的损伤是造成粥样硬化的重要因素。而王彦勇等认为,他汀类药物对抑制CD40-CD40配体所导致动脉粥样硬化的进展,起到有效得稳定斑块的作用。同样他汀类药物如辛伐他汀,能有效的降低脑梗死初期血CRP水平。而且他汀类药物还能明显减少星型胶质细胞和巨噬细胞分泌炎性介质,说明此类药物在中枢神经系统有良好 的 抗炎效果,体现了其对脑组织的保护作用。
3.2抗血小板聚集类
其中抗血小板类药物中以阿司匹林为代表。而阿司匹林的作用,是通过调节花生四烯酸的代谢来完成的。尽管阿司匹林在预防心、脑血管事件的大多数益处归结于此机制,但可能还通过抑制环氧酶-2(COX-2)发挥非血小板依赖性作用。双密达莫能抑IL-8、MCP-1、MMP-9合成,减轻斑块局部炎症及斑块破裂。能说明抗血小板药物的抗炎性反应应继续研究。
3.3中药类
因为在我国有传统医学的优势,并且在治疗缺血性脑卒中方面的中药研究不在少数。其中多种药物对脑卒中后有着抗炎效果,如灯盏花素、红花、川芎嗪等都能够通过其特定的靶向方式,调节脑卒中后的炎性反应。因好多的中成药对脑卒中治疗时有多靶向、多环节的特点,因此在预防和治疗脑缺血损伤方面具有极大的开发前景。
综上所述,脑卒中后的强烈的炎症反应是造成脑组织继发性损伤的因素之一;在此炎症反应过程中,多种因素相互作用,共同造成脑组织内的环境的改变,影响神经系统中的微妙变化。因此,通过药物等外界手段改善这种炎症反应,减轻脑组织损伤,保护脑组织,可能为防治脑缺血疾病提供一条新的有效途径,并且能为脑卒中的下一步的治疗奠定了基础。(作者:赵连誉)