多巴反应性肌张力障碍（DRD）是临床较为少见的一种运动障碍性疾病，临床表现并不特异，容易与其他疾病相混淆，但对左旋多巴治疗效果较好。因此，对这些患者需要进行及时的诊断和治疗，避免不必要的检查和治疗。近期，Pract Neurol 杂志发表了由英国学者 Malek 等撰写的一篇综述，详细阐述了 DRD 的临床诊治策略，具有临床实用价值。
病理生理学机制
鸟苷三磷酸环化水解酶（CTPCH）和墨蝶呤还原酶（SR）是四氢生物蝶呤（BH4）合成过程中所必需的酶，也是多巴胺和 5-羟色胺合成通路中重要的辅因子。此外，BH4 是苯丙氨酸羟化酶和酪氨酸羟化酶（TH）的必需辅因子。CTPCH、SR 或 TH 缺陷可导致突触间隙多巴胺缺陷，出现运动和非运动症状（情绪波动，抑郁，记忆力和注意力问题）。
临床表现
不同亚型的 DRD 起病、临床表现和治疗反应不同，需要对不同的 DRD 综合征进行鉴别。
1. 鸟苷三磷酸环化水解酶缺乏综合征（CTPCH-DRD）：这是最常见也是最典型的 DRD 类型。通常为儿童期起病，表现为局灶性或阶段性下肢肌张力障碍，伴有行走困难（图 1）。这些症状可能在一天快结束时加重（日间波动），并可能伴有家族史（常染色体显性遗传）。患者的肌张力障碍可表现为节段性、全身性或轴性，但通常会累及下肢。
图 1. 治疗前的成人男性患者，患者表现为脊柱侧后凸和手足挛缩
在年轻患者中，DRD 容易被误诊为双侧脑瘫或遗传性痉挛性截瘫；如果伴有肌阵挛的患者容易被误诊为癫痫。成人患者中，CTPCH-DRD 较为少见（平均发病年龄为 37 岁）。这些患者主要表现为帕金森综合征或肌张力障碍性震颤。
2. 墨蝶呤还原酶缺乏综合征（SR-DRD）：主要见于婴幼儿，大部分患者表现为肌张力障碍、发育迟滞、轴性肌张力减低、眼动危象以及症状日间波动。由于出现运动和认知障碍，也容易被误诊为脑瘫。SR-DRD 的患者也可出现其他运动障碍的表现，包括舞蹈症或静止性震颤。
3. 酪氨酸羟化酶缺乏综合征（TH-DRD）：这是最严重的 DRD 表现形式，主要见于婴儿，表现为婴儿帕金森综合征、痉挛性截瘫或进行性婴儿脑病。SR-DRD 和 TH-DRD 有时也会被称为 DRD 叠加综合征。
诊断及辅助检查
DRD 是一种可治性疾病，需要及时地给予左旋多巴试验性治疗，每天至少 300 mg，持续 2 个月。但如果左旋多巴治疗反应不佳，也不能排除 DRD 的诊断。在这种情况下，需要明确是否存在其他生化学的缺陷或相关的基因突变。图 2 总结了疑似 DRD 患者诊断评估流程。
图 2. DRD 患者诊断评估流程图
1. 左旋多巴试验：在儿童患者中，左旋多巴（与多巴脱羧酶抑制剂合用）起始剂量为 1 mg/kg/天，根据患者耐受性和治疗反应而逐渐增加，大部分患者需要用到 4-5 mg/kg/天。对于成人患者，左旋多巴（与多巴脱羧酶抑制剂合用）起始剂量为 100 mg/天，可逐渐加量，大部分患者对 300-400 mg/天治疗剂量有反应。
2. 苯丙氨酸负荷试验：如果左旋多巴治疗效果不明确，下一步需要进行苯丙氨酸负荷试验。DRD 的患者由于存在 BH4 缺陷，苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程损害。患者在试验前 2 小时需要低蛋白饮食，基线采集血样检测苯丙氨酸和酪氨酸的浓度，然后服用 100 mg/kg 左旋苯丙氨酸（溶于 100 ml 水中），1、2、4 小时后检测血浆氨基酸分析。4 小时血浆苯丙氨酸/酪氨酸比值>7.5 提示为 DRD。
3. 遗传学检测：如果苯丙氨酸负荷试验阴性，但临床仍强烈怀疑 DRD，需要进行基因检测，包括导致 CTPCH-DRD 的 GCH1 基因以及编码 SR 的 SPR 基因和 TH 基因。并对患者及其家属进行遗传学咨询。
4. SPECT 影像学检查：需要进行 FP-CIT SPECT 检查用于鉴别其他的神经退行性疾病，比如年轻患者起病的帕金森病与帕金森综合征型的 DRD。DRD 患者 SPECT 检查一般正常。
5. 脑脊液蝶呤分析：不同的 DRD 综合征脑脊液代谢物的情况不同，取决于不同酶的缺陷（表 1）。对脑脊液蝶呤的检测有助于鉴别不同的 DRD。
表 1. 不同 DRD 临床亚型脑脊液代谢物情况
治疗及治疗相关的并发症
左旋多巴有助于缓解 DRD 患者的症状，但不能改变疾病的病程，也不能改善 DRD 相关的非运动症状（认知功能障碍）。DRD 患者对左旋多巴治疗反应通常是持续且长期的，少数患者可能出现异动症。一般来说，如果 DRD 患者出现运动波动和/或明显的异动症，可能需要考虑其他诊断的可能性，比如早发型帕金森病。
总结
尽管 DRD 比较容易治疗，但也容易被误诊或漏诊，目前尚没有针对性的客观的临床评估工具。合理使用相关的生化学和遗传学检测能提高诊断的准确性。
学习要点
1. 多巴反应性肌张力障碍（DRD）是由于多巴胺合成通路中生化学缺陷而造成的一组疾病；
2. 青少年和成人最常见的 DRD 是由于鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH）缺乏所致，这种 DRD 的亚型治疗相对容易；
3. GTPCH-DRD 通常表现为足部肌张力障碍，患者对相对小剂量的左旋多巴治疗反应良好，通常的维持剂量相当于息宁一片/次，每日三次治疗。
