STUB1基因突变致共济失调和肌阵挛1例

2014-07-22 16:27 来源:丁香园 作者:少年春衫薄
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在已发现的60个基因座上,超过1000个的基因变异可导致遗传学共济失调,但近50%病例的基因背景仍不清楚。

病例报道

一名23岁男性,由于渐进性步态异常、构音障碍、吞咽障碍和认知功能下降而就诊。患者足月产,父母非近亲结婚,无神经疾病家族史,其发育、求学和社会交往均正常。患者15岁时,出现渐进性的步态改变和平衡异常、构音障碍以及手部震颤;3年后出现认知损害。

神经系统检查中,患者表现出重度构音障碍,眼球各向运动只能完成部分,辨距不足性眼急动hypometric saccade )、眼球震颤不伴眼肌麻痹,其余颅神经检查未见异常。患者全身性共济失调明显,共济失调等级评价量表(Scale for the Assessment and  Rating of Ataxia )评分为17,腱反射亢进,四肢病理征阳性,提示锥体束功能障碍。

此外,患者还明显表现出上肢动作性和姿势性震颤、双手和面肌的动作性和姿势性肌阵挛。神经心理学检查提示患者的记忆、注意力和执行功能障碍,信息处理速度降低。脑部MRI显示小脑萎缩。

其它系统的临床查体未见异常,第二性征发育正常。代谢和内分泌检查未见异常。其它遗传因素,如脊髓小脑共济失调1246型和Friedreich共济失调,以及继发性共济失调被排除。

外显子组测序显示,可能引起共济失调的136个基因无变异。但采用ANNOVAR变异减少脚本分析 根据STUB1基因两个杂合子变异(c.61211G.C c.823C.Gp.Leu275Val)的隐性模型,我们获得了一组罕见变异的候选基因,这些变异可能是患者表现型的可能病因。

讨论

最近,有报道一对患有共济失调和性腺功能减退姐妹,为STUB1变异的同合子携带者;而我们的患者发病年龄相近,表现出渐进性共济失调伴肌阵挛,但未出现性腺功能减退;因此可以推测STUB1变异的症状谱系,并不一定包括性腺功能减退。

STUB1基因编码CHIP蛋白,CHIP蛋白是一种共伴侣蛋白和连接酶E3分子,通过泛素蛋白酶系统调节蛋白质量控制,其作用类似一个分子验伤员,管理着错误折叠的蛋白质。在神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和脊髓侧索硬化)的不同基因小鼠模型中,当CHIP蛋白功能障碍时,蛋白出现错误折叠和聚集,

此外,CHIP可以与ATXN1ATXN3相互作用和共定位,其在共济失调中的作用也更加可疑。

目前,这是第二篇关于STUB1变异导致共济失调的报道,也是首个关于共济失调伴肌阵挛的报道,拓展了共济失调的一个新表现型。尽管70%的病例中,罕见病诊断的外显子组测序显示出不确定的结果,但该技术仍从数以千计的变异基因中分析筛选出候选基因。

在临床环境中,并不能用动物模型或功能性证实研究确定患者的病因。因此,常见的方法只有等待后续的病例报道,如果是相同的基因变异,则减少了不确定性。

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编辑: neuro202

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