POEMS 综合征为一种与浆细胞恶性增生相关，多个系统受累的综合征。1958 年，本病由 Crow 首先描述，1968 年 Fukase 把它作为一个独立综合征提出。1980 年 Bardwick 认为该综合征的主要表现为：多发性神经病 (Polygneuropathy)、脏器肿大 (Organomegaly)、内分泌病 (Endocrinopathy)、M 蛋白 (M-protein) 和皮肤改变 (Skin-changes)。取其英文之首字母，称为 POEMS 综合征。
第一部分
英国格拉斯哥伊丽莎白女王大学医院的 Kalladka 教授等人为我们报道了一则以行走困难为主要表现的 POEMS 综合征，发表在 Neurology 杂志上，将如何鉴别诊断及治疗？一起来拓展一下临床思维吧。
患者男性，48 岁足球裁判，主诉双侧小腿远端无力、麻木 6 周，症状移动性恶化，4 周前出现所有手指麻木感。六个月前，曾有发作性全身性疲劳，但仍继续完成足球比赛。一个月后，表现为行走时双侧小腿紧张及身体偶尔不平衡，全身疲劳发作时间延长，持续长达 2 小时。
患者肢体麻木大约自足部进展至膝部，宽基底步态，走路需要搀扶。直肠及膀胱功能正常。饮食可、体重无明显变化。进一步追问病史，患者诉勃起功能障碍 1 年余，既往血色素沉着症（C282Y 纯合子）病史，每 3 个月接受静脉切开放血术 1 次。无吸烟史，每周饮酒 12 个单位。
临床检查显示颅神经正常，上肢及双下肢高达胫骨中份凹陷性水肿。髋屈肌和伸肌肌力 4/5 级，膝关节肌力 3/5 级，双侧脚踝肌力 1–2/5 级。深腱反射消失，跖反射阴性，双足针刺觉减退。关节位置觉及振动觉受损分别至脚踝和膝盖。Romberg 征阳性，宽基底及高抬腿步态。全身检查发现肝脏肿大，无淋巴结肿大。
问题：
1. 如何解释患者的病史？
2. 鉴别诊断考虑什么？
第二部分
肝脏肿大可见于血色素沉着症，但该患者定期放血治疗，因此肝脏肿大可能为独立症状。勃起障碍提示自主神经相关或激素缺乏。为鉴别上述原因，追问病史，如剃须频率、身体毛发或男性乳房发育等改变，这些表现提示性激素异常；心悸、体位性低血压、腹泻或便秘，提示自主神经功能障碍。该患者不存在上述任一具体特征。
患者为长度依赖性、感觉运动、对称性多发性神经病伴感觉性共济失调。缺乏上运动神经元体征排除脊髓病理改变如横贯性脊髓炎。在西方国家，糖尿病是神经病变最常见的原因，但该患者感觉性共济失调发病速度不寻常。以上特征都慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病可以解释，尽管该病典型的首先影响近端肌力。无直肠膀胱功能障碍、感觉平面或鞍区麻木排除马尾神经病变。
中毒性神经病变可能继发于酒精、铅（以累及运动为主）、铊（疼痛、感觉异常、植物神经功能紊乱）、二甲胺基丙腈（性功能障碍、远端感觉障碍）、二硫化碳（感觉性共济失调）或环氧乙烷（腿痉挛、无力、麻木、步态共济失调），但患者无相关暴露史。
营养缺乏相关神经病变可能导致这些特征，但往往会表现为上、下运动神经元混合体征。神经系统结节病经常表现为颅神经功能障碍。副肿瘤性病因值得考虑，进行性发作性疲劳可能提示系统性病因，尤其是恶性血液病。淀粉样病变有可能，但往往表现自主神经功能障碍。
感觉障碍，无视觉受累、上肢无力、呼吸系统损害或病程波动，基本排除神经肌肉接头疾病。常见的肌肉疾病往往更易累及近端，病程更长，且无感觉受累。
血色素沉着症独立地与感觉运动神经病变相关，在一项观察研究中 26% 患者存在神经病变。尚无前瞻性研究确定两者存在因果关系。
问题：
1. 患者需要做何检查？
2. 检查顺序？
第三部分
神经传导示上肢 F 波延迟及下肢运动感觉传导异常，无传导阻滞，提示末端轴突病变。
CSF 蛋白增加：2.76 g/L（正常范围 0.1～0.5 g/L），葡萄糖及细胞计数正常，提示神经根水平炎症。
血小板计数：431 × 109/L (正常范围 150～400× 109/L)，余血细胞计数无明显异常。ESR、CRP、CK、维生素 B12、叶酸、免疫球蛋白（Ig）、甲功、电解质均无明显异常。HIV、乙肝、梅毒血清学检测阴性，冷球蛋白、抗核、抗中性粒细胞胞浆和抗神经节苷脂抗体阴性。白蛋白低至 31 g/L。
IgG 水平增加：3.8 g/L，κ增加：26.9 mg/L (正常范围：3～19)，λ增加：41.3 mg/L (正常范围：5～26), κ/λ 比值正常。免疫固定见 IgG λ副蛋白。IgG 或 IgA 增高可见于慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病，IgM 水平升高（伴副蛋白）见于远端获得性脱髓鞘性多发性感觉神经病变，IgG λ水平升高见于 POEMS（多发性神经病变、脏器肿大、内分泌失调、单克隆丙种球蛋白病、皮肤变化）综合征。
脊髓 MRI 检查显示 T7 椎体 T1 加权、T2 加权异常低信号和 STIR（短 T1 反转恢复）高信号，CT 显示缺少正常骨小梁排列，但无骨皮质破坏。全身氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET 扫描显示 T7 椎骨高代谢活性。其他椎骨正常。骨髓穿刺结果正常。骨骼检查、肾功能、骨轮廓和尿本周蛋白（骨髓瘤筛查）正常。
激素水平示游离睾酮：146 pmol/L（正常＞200）及 short Synacthen 试验皮质醇反应异常（200 nmol／L，正常＞450）提示肾上腺皮质功能不全。血清血管内皮生长因子（VEGF）显著升高：1698 pg/mL（正常值为 771）。β2 微球蛋白正常。
3 个月后，神经传导示下肢感觉和运动反应缺失，证实疾病明确进展。
问题：
1. 如何进行下一步治疗？
2. 可能的诊断是什么？
3. 治疗选择？
第四部分
该患者表现为进行性对称性下肢远端无力，进行性轴突感觉运动多神经病电生理学证据。脑脊液分析提示炎症病因。IgG 水平升高伴 IgG 副蛋白，κ和λ轻链升高。由于κ/λ比值正常，可能代表意义不明的单克隆丙种球蛋白病。骨髓穿刺未能诊断。副蛋白神经病丙种球蛋白和血浆交换无效。
高度怀疑血液系统恶性肿瘤导致神经病变，重新审视影像。CT 扫描 T7 椎体示膨胀性病变伴可能的硬化边缘（图）。肌肉骨骼肿瘤科医生同意脊椎穿刺。
图：异常 T7 椎体，组织学及免疫组织化学 （A）T1 加权序列示低信号；（B）短 T1 反转恢复序列示 T7 椎体高信号；（C）轴位 CT 示 T7 颈椎硬化；（D）苏木精-伊红染色（200×）示单一浆细胞（T7 活检）；（E）免疫化学显示 CD38 阳性细胞
活检免疫化学显示单一 CD38 阳性和λ-阳性浆细胞。证实了孤立的 T7 浆细胞瘤通过增加细胞因子 VEGF 的产生，为进行性轴索神经病的可能病因。
POEMS 综合征的诊断满足必须标准（表）。给予患者 3 日静脉甲基强的松龙治疗，后改为口服泼尼松 1 mg/kg/day，逐渐停药半年以上。T7 椎体行放射治疗，总剂量为 45 Gy，25 次分割，治疗一月余无并发症。
讨论：
POEMS 综合征是一种由潜在的浆细胞瘤引起罕见的多系统副肿瘤性疾病。最常见于男性（2:1），20～83 岁（平均 46 岁）。诊断至少需要两个主要标准和一个次要标准（表）。患者症状各异，进行性神经病最常见。内分泌功能障碍通常包括性腺轴、肾上腺。皮肤变化为色素沉着或多毛症。
主要标准 | 次要标准 | 其他 |
1. 多发性神经病变 | 1. 器官肿大（脾、肝或淋巴结） | 杵状指 |
2. 单克隆浆细胞增生性疾病 | 2. 内分泌疾病（肾上腺、脑垂体、性腺、甲状旁腺、甲状腺、胰腺） | 体重减轻 |
3. Castleman病 | 3. 血管容量负荷过大（外周性水肿、腹水、胸膜积液） | 多汗症 |
4. 硬化性骨损害 | 4. 皮肤改变（多毛症、指甲发白、色素沉着、血管瘤、肢端发绀） | 肺动脉高压 |
5. 血管内皮生长因子(VEGF)浓度增高 | 5. 视乳头水肿 | 限制性肺病 |
| 无 | 6. 血小板增多症／红细胞增多症 | 腹泻 |
| 无 | 无 | 血栓性疾病 |
表 诊断标准（至少两项主要标准和一项次要标准）
高度疑似及全面的系统检查可确诊。外周血发现单克隆丙种球蛋白病为明确的线索，但是发现肿瘤性病变是具有挑战。血液副蛋白可检测不出。推荐免疫固定，其较电泳法更敏感的检测低浓度轻链免疫球蛋白。FDG-PET 有助于发现孤立肿瘤。
VEGF 水平通常治疗 1 个月后正常，但 VEGE 趋势变化而非绝对值对于治疗决策有帮助。VEGF 是由浆细胞和血小板分泌的一种细胞因子，促进血管通透性、血管生成及单核细胞和巨噬细胞的迁移。多发性神经病变被认为是神经内膜血管血栓形成所致的神经缺血导致的。
关于最佳治疗方案尚缺乏随机对照试验，该患者孤立的骨骼病变，给予局部放疗。梅奥诊所的研究发现，接受放射治疗所致的完全或部分血液学的、VEGF、FDG-PET 及临床反应分别占 31%、14%、22% 和 47%。全身化疗治疗弥漫性骨髓瘤。地塞米松联合其他药物包括美法仑、环磷酰胺、沙利度胺、来那度胺及贝伐单抗的病例系列，报告了 50%～80% 的血液学反应和部分神经系统反应。
POEMS 综合征通常为慢性病程，一项日本研究报道该病生存期大于 10 年，而不同的病例系列显示生存期为 33 个月（n = 102）至 165 个月（n = 99）。一项关于孤立和弥漫性疾病给予糖皮质激素、化疗、放疗及干细胞移植治疗的评论报道，肢体功能及神经传导速度轻至中度改善。干细胞移植病例系列报道了明显的神经系统改善。
