男，42 岁，进行性肢体麻木 8 个月，无力 4 个月。初为双足麻木，走路踩棉花感，此后陆续出现双小腿、双膝、双手麻木感和烧灼感，夜间明显；4 个月前出现双下肢无力，行走不稳，需柱杖行走；1 个月前双下肢无力加重，无法行走，双手活动不灵活。既往史无特殊，父母已故，否认有遗传病家族史。
内科查体：全身淋巴结未及肿大，心肺阴性，肝脾肋下未触及，双踝以下可见凹陷性水肿。
神经科查体：神清，言语清晰，对答切题，定向力、记忆力和计算力正常，颅神经未见阳性体征，颈软，四肢肌肉未见明显萎缩，双上肢近端肌力 5-级，远端肌力 4 级，双下肢近端肌力 4-级，背屈、跖屈肌力 0 级，四肢腱反射未引出，双侧病理征阴性，双肘及双膝以下音叉振动觉、针刺觉减退。
定位诊断思路见下图：图 1。
图 1 定位诊断思路
肌电图结果分析（图 2、3、4、5、6、7）：
神经传导测定见双腓总神经和胫神经运动、感觉传导测定波形均未引出，针极肌电图双侧胫前肌大量自发电位，提示双腓总神经和胫神经重度轴索损害。
双正中神经和尺神经 CMAP 波幅和 SNAP 波幅均明显降低（<70% 正常值下限），针极肌电图双侧小指展肌大量自发电位，提示双正中神经、尺神经轴索损害，同时双正中神经和尺神经运动传导速度明显降低（<70% 正常值下限），右正中神经腋到肘节段可见传导阻滞伴波形离散，提示脱髓鞘病变。
左正中神经、右尺神经 F 波未引出，右正中神经和左尺神经 F 波出现率降低，提示神经根损害。
图 2 肌电图结果分析-正中神经运动传导测定
图 3 肌电图结果分析-尺神经运动传导测定
图 4 肌电图结果分析-腓总神经、胫神经运动传导测定
图 5 肌电图结果分析-正中神经感觉传导测定
图 6 肌电图结果分析-腓总神经、胫神经感觉传导测定
图 7 肌电图测定结果
综上，肌电图检查提示多发性神经根神经病，感觉、运动纤维均受累，轴索损害合并脱髓鞘病变，双下肢损害更明显。肌电图结果与基于症状体征的定位诊断一致。
定性诊断思路的形成：见图 8。
图 8 定性诊断思路的形成
进一步行血免疫固定电泳检出 IgG λ型 M 蛋白，血雌二醇 64.3pg/ml(↑)，睾酮 198.6ng/dl，自身免疫抗体阴性，血 GM1 抗体阴性；脑脊液细胞数正常，蛋白 1.15 g/L；腹部彩超示脾稍肿大；腹部 CT 示腹膜后多个大小不等淋巴结。
全身骨显像示右髂前上嵴放射性摄取增高。骨髓活检示粒、红系比例基本正常，可见成熟中性粒细胞及成熟浆细胞，巨核细胞可见。右髂骨肿物活检病理符合浆细胞骨髓瘤。
根据多发性神经根神经病、IgGλ型 M 蛋白、右髂骨浆细胞骨髓瘤、脏器肿大（脾和淋巴结肿大）、血管外容量超负荷（双下肢水肿），以及内分泌改变（血睾酮水平降低、雌二醇水平升高），诊断 POEMS 综合征明确。予左旋苯丙氨酸氮芥+地塞米松治疗后肢体无力有所改善。
最终诊断：POEMS 综合征
基于本病例的问题：
1. POEMS 综合征如何诊断？
POEMS 综合征是一种多系统损害的疾病，这个术语中包括了多发性神经根神经病（polyradiculoneuropathy）、脏器肿大（organomegaly）、内分泌疾病（endocrinopathy）、单克隆浆细胞病（monoclonal plasma cell disorder），和皮肤改变（skin changes），然而诊断 POEMS 综合征并不需要具备全部这些特征。
目前使用的诊断标准是 Dispenzieri A 提出的诊断标准，该标准包括了强制性主要标准、其他主要标准和次要标准，确诊 POEMS 综合征需要满足 2 条强制性主要标准，至少 1 条其他主要标准，以及至少 1 条次要标准。
表 1 POEMS 综合征诊断标准
强制性主要标准 | 1. 多发性神经病（经典表现为脱髓鞘性神经病） |
2. 单克隆浆细胞增殖性病变（几乎都是λ轻链） | |
其他主要标准 （需满足 1 条） | 3. Castleman 病 a |
4. 硬化性骨病 | |
5. 血 VEGF 水平升高 | |
次要标准 | 6. 脏器肿大（肝、脾肿大，或者淋巴结肿大） |
7. 血管外容量超负荷（水肿、胸水，或腹水） | |
8. 内分泌病变（肾上腺、甲状腺 b、垂体、性腺、甲状旁腺，和胰腺） | |
9. 皮肤改变（色素沉着、多毛症、肾小球样血管瘤、多血症、肢端发绀、潮红，和白指甲） | |
10. 视乳头水肿 | |
11. 血小板/红细胞增多症 c | |
其他症状和体征 | 杵状指（趾），体重减轻，多汗症，肺动脉高压/限制性肺疾病，血栓性体质，腹泻，维生素 B12 水平下降 |
注：aPOEMS 综合征有一种变异型 Castleman 病，该病不是克隆性浆细胞疾病，因此未在本表中列出，应分开考虑；b 由于糖尿病和甲状腺疾病患病率高，仅此诊断不足以满足这条次要标准；c 约 50% 患者可藉骨髓像特征与典型的意义未明的单克隆丙球病（MGUS）或骨髓瘤区分开来。贫血和/或血小板减少在 POEMS 综合征并不常见，除非合并 Castleman 病。
2. POEMS 综合征患者周围神经病的神经电生理特征是什么？
典型的 POEMS 综合征全身多系统损害明显，诊断不难，然而有半数患者以周围神经病起病而其他系统受累表现不明显，易误诊为其他周围神经病，如本例患者极易被误诊为 CIDP。识别 POEMS 综合征周围神经病的电生理特征有助于早期识别该病，进而行详细的检查以确诊。
POEMS 综合征的周围神经病是亚急性、进展性、感觉运动性多发性神经根神经病，脱髓鞘和轴索损害混合存在，其电生理特征如下：1）神经传导速度均匀性减慢；2）传导阻滞和波形离散少见；3）双下肢轴索损害较上肢更明显，相当部分患者下肢神经传导可引不出波形；4）末端潜伏期指数（terminal latency index，TLI）升高。
TLI = 远端刺激点到记录点的距离 (mm)/（末端运动潜伏期 (ms)X 运动传导速度 (m/s)）。该指数比较运动神经中间段和远端节段的潜伏期，研究表明 TLI 有助于 POEMS 综合征和 CIDP 的鉴别，由于 CIDP 主要累及神经近端和末端，而 POEMS 综合征主要累及神经主干，因而 POEMS 综合征 TLI 指数较 CIDP 更高。
3. 提示脱髓鞘神经病的电生理特征有哪些？
脱髓鞘神经病的主要电生理指标包括运动神经远端潜伏期（DML）延长，运动传导速度（MCV）减慢，F 波异常（传导速度下降、潜伏期延长、F 波出现率下降），运动神经传导阻滞，异常波形离散。
由于脱髓鞘性周围神经病的的电生理诊断标准多达 15 种，不同诊断方法对于诊断某一神经存在脱髓鞘需要存在几个电生理指标异常，以及某个电生理指标的异常符合脱髓鞘的标准均存在一定程度的差异。
一般而言，临床上可采用以下标准进行判断：
运动神经 DML 或 F 波潜伏期>125% 正常值上限（ULN），运动神经 MCV 或者 F 波传导速度<70% 正常值下限（LLN），存在可能或肯定传导阻滞（即近端刺激 CMAP 波幅/远端刺激 CMAP 波幅<30% 或 50%），存在异常波形离散（近端刺激 CMAP 负相波时限/远端刺激 CMAP 负相波时限>130%），满足以上任一条件即应考虑脱髓鞘病变。
4. 疑诊 POEMS 综合征的患者需行哪些必要的检查，这些检查的目的是什么？
由于 POEMS 综合征可以累及周围神经、血液、皮肤、骨骼，以及腹腔脏器等全身多个系统，对于疑诊 POEMS 综合征的患者应行必要的检查以评估相关的系统是否受累，建议的检查及其目的如下表：
图 9 疑诊 POEMS 综合征的患者需进行的检查及其目的
图 10 疑诊 POEMS 综合征的患者需进行的检查及其目的
图 11 疑诊 POEMS 综合征的患者需进行的检查及其目的
图 12 疑诊 POEMS 综合征的患者需进行的检查及其目的
5. POEMS 综合征周围神经病的发病机制是什么？
POEMS 综合征周围神经病的发病机制尚未完全明确，目前多认为血管内皮生长因子 (VEGF) 的过度生成是该病的主要致病因素。基于动物模型的研究发现 VEGF 可以增加微血管的通透性，引起神经内膜水肿。由于微血管通透性的增加，血中的神经毒性成分，如补体和凝血酶，可能进一步损害神经。
也有人认为 VEGF 可能通过异常激活血管内皮细胞，直接或者间接引起血管内皮损害，从而导致周围神经的损害。
6. POEMS 综合征目前主要的治疗方法是什么？
目前 POEMS 综合征最主要的治疗是针对单克隆浆细胞病的治疗，治疗方案的选择主要根据浆细胞浸润的程度，治疗流程图如下：
图 13 POEMS 综合征治疗流程图
简言之，对于髂嵴骨髓活检未发现浆细胞增殖的孤立或 2 个骨骼病灶的 POEMS 综合征患者，首选放射治疗，部分患者甚至可治愈。
对于髂嵴骨髓活检发现浆细胞增殖的患者，即便浆细胞数量很少，单纯放射治疗也无法达到治愈，应在放射治疗基础上加用系统治疗，可选用皮质类固醇、左旋苯丙氨酸氮芥+地塞米松、环磷酰胺+地塞米松、来那度胺+地塞米松，以及自体干细胞移植等治疗。
7. POEMS 综合征的预后如何？
美国梅奥诊所对 291 例 POEMS 综合征患者的长期随访表明 5 年和 10 年总生存率分别为 79% 和 62%；年轻、血白蛋白 ≥ 3.2 g/dl 和通过治疗获得完全血液学缓解的患者预后更好。
北京协和医院对 362 例 POEMS 综合征患者的随访研究表明 3 年、5 年和 10 年总生存率分别为 87.7%、84.1% 和 77.0%；≥ 50 岁、肺动脉高压、胸腔积液和估计肾小球滤过率<30 ml/min/1.73m2的患者总生存率较低。
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