大脑是一个非常「脆弱」的系统，可以受内、外环境多种病理因素的影响，而发生器质性改变。就像门口的一块「擦脚垫」，谁来了都在上面蹭两脚。体内环境异常导致脑部损伤的因素众多，包括渗透压、酸碱、血氨和氧分压异常等，以前为了对这类现象进行统一描述，常用「代谢性脑病」来概括（这一名称随着时过境迁有待商榷）；体外致病因素主要是各种物理损伤和化学毒物等。
对于一个重症病人，由于体内环境发生了严重的紊乱，脏器功能明显减退，就使得大脑暴露在极易受损的境地。此外，由于肝肾功能的可能异常，常规给予的药物剂量，可能会产生预想不到的严重毒副反应，无疑使得在判定该病人发生继发性脑部病变的主要病因时，变得扑朔迷离。回顾一下平日里临床所见，一个没有神经系统原发病变的患者，随着内外科病情的加重恶化，会逐渐出现意识障碍、昏迷乃至死亡，这就是脑部病损继发于其他系统进展性病变的极端例证。
当然，在重症非神经系统原发疾病的患者出现脑部病变时，分析其病因是有一定困难的。一般有以下三种情况：1. 合并中枢神经系统原发性疾病，如脑卒中（纯属倒霉）；2. 与手术或其他干预有关的合并症，如心脏手术、骨科手术或大血管手术的患者继发脑卒中，或特殊用药导致的中枢副反应（喹诺酮类药物导致的癫痫或精神症状）等；3. 现有重症疾病的继发病变，如各种所谓的「代谢性脑病」等，主要与内环境的紊乱有关。
如前所述，与内环境有关的很多指标异常，都可能成为继发性脑部病变的原因，但对于传统西医来说，单因素循因（一元论主导）是常用的模式，虽然相关病理因素很多，但可以确定主要原因，其他归为协同或相关因素。就像一伙人打砸抢了商店，可以找到主犯，其他人属于共犯。
重症内外科病人出现脑部病变有基本的诊断思路，其中在时间轴上梳理症状和体内外变量之间的关系尤为重要。一般分为 2 步：判断是合并中枢原发病变还是继发病变（Step1）——分析和确定继发病变的主要原因，找出主犯（Step 2）。
Step1：重症患者合并中枢原发病变者最常见为脑卒中，包括脑出血和脑梗塞。现代医学很容易通过 CT 或 MRI 确定患者是否为合并了脑卒中，但在临床症候上还是有一些经验可以借鉴的。譬如重症患者出现急性起病的局灶性神经系统症状和体征，譬如偏瘫、失语、偏身感觉障碍、偏盲、交叉体征（运动和运动交叉，感觉和运动交叉，感觉和感觉交叉，共济和运动交叉等等），高度怀疑是合并了脑卒中。当然，对于一些心脏手术、骨科手术或大血管手术的患者，术后出现的脑卒中其实也算继发。
如果重症患者出现精神异常、胡言乱语、意识障碍、癫痫发作等弥漫性脑病症状，则大多考虑为继发性所致。当然，上述情况没有绝对，只是一个概率大小问题，具体情况还需具体分析。
Step2：在排除脑卒中等因素之后，若考虑为继发性脑部病变，则需要确定其主要原因（不排除由多因素所致，但以理论上发挥最主要作用者为准）。然而，重症病人的内环境经常多元次紊乱，脏器功能也可能欠佳，常接受大量相关药物治疗，到底如何梳理出主要病因并非易事。在此，笔者建议返璞归真，仔细询问症状和病情发展的整个过程，记录不同时间点内环境的关键指标，以及所用的特殊药物，结合影像学、脑电图等其他辅助检查，然后在时间轴上以「因果论」为基础进行梳理，推理出病因。
来看一个病例吧。男性，61 岁，因乙肝伴肝功能衰竭于 2015 年 12 月 17 日行经典原位肝移植手术，术前无明显神经系统症状，术后服用糖皮质激素+霉酚酸酯+他克莫司三联抗排异反应，术后一般情况恢复可。12 月 24 日患者出现反应淡漠和言语减少，先后行头颅 CT 和 MRI 提示双侧大脑半球异常信号，DWI 明显受限。
此病人的临床表现有认知功能改变、精神异常，符合「脑病」的范畴，不属于局灶性病变，在临床上高度支持为继发性脑部病变，进一步完善头颅 CT 和 MRI 外可除外特殊脑卒中，提示为弥漫性脑白质病变。此时，需要静下来分析一下可能的主要原因，以便予以解除或干预。
从这个病人的基本状态来看，引起脑病的可能性很多，包括高氨血症、内环境紊乱、特殊药物的介入等等，到底孰重孰轻，我们还是顺着时间轴来分析吧。
此例患者手术前没有明显神经系统症状，基线血氨仅为 80，其他内环境指标基本正常（如果不正常也开不了刀），即使有肝性脑病，那也属于慢性、轻度和亚临床的。在接受了肝移植手术之后，过程顺利，恢复不错，因移植需要使用了三联抗排异治疗，但在一周后出现了精神异常和认知障碍，当时所查血氨和其他内环境指标基本正常，但头颅 CT 提示为脑白质弥漫病变，头颅 MRI 未见新发梗塞灶。总结其病情和指标变化的时间轴如下图所示：
这个患者在从神经系统的相对正常到不正常之间主要引入了肝移植手术和抗排异反应药物两个主要外因，已存在的内因高血氨在术后反而得到纠正。病人在手术后活蹦乱跳，反而是在一周后出现了脑病表现，影像学提示弥漫白质脑病。把肝移植手术本身这个因素去除掉，只有三联的抗排异反应药物了。
从经验和文献中可以看出，肝移植后出现脑白质综合征（Leukoencephalopathy syndrome）不是一个特别少见的现象，其发生率约为 0.4%~6%，主要与他克莫司和环孢霉素的使用有关，尤其是他克莫司相关者报道最多。肝移植后使用他克莫司后出现的脑白质综合征要明显早于其他器官移植，有研究表明出现时间在 6~21 天之间。
有关他克莫司和环孢素引起脑白质综合征的机制不甚明了，该类药物均为钙蛋白抑制剂，属于亲脂性化合物，有研究认为可以透过血脑屏障，与富含脂质的白质相结合，产生毒性反应。病理上可见脑白质病变脱髓鞘和血管周围有吞噬有板层小体的巨噬细胞浸润。一般认为移植后脑白质综合征与他克莫司或环孢素的血浓度有关，但也有研究表明低血浓度的他克莫司也可致病，这可能与个体的药代动力学差异有关。
但问题又来了，使用他克莫司的患者何止万千，为何基本发生于器官移植后的患者？按照惯性思路，是否与器官移植后内环境紊乱造成血脑屏障大量开放以及他克莫司的药代动力学发生了改变有关？这些问题值得思考，但需要科学研究来证实。
最终，本例病人的推理诊断可考虑为肝移植后脑白质综合征或他克莫司相关脑白质综合征或急性中毒性白质脑病。由此可见，对于出现继发性脑部病损的重症病人，可以通过时间轴来分析症状和体内外各种变量之间的关联，基于「因果论」筛选出可疑因素，向有经验医生咨询或进行文献例证，可获得相对合理的诊断。
参考文献
Umeda Y, Matsuda H, Sadamori H, et al. Leukoencephalopathysyndrome after living-donor liver transplantation. Experimental and clinical transplantation : official journal of theMiddle East Society for Organ Transplantation 2011; 9(2): 139-44.
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