左旋多巴用于治疗帕金森病已有近 50 年的历史，至今仍是治疗帕金森病最有效的药物。但左旋多巴的发现却不是那么简单，在其研制过程中，先后催生了两位获得诺贝尔奖的科学家，也为该药增添了一些传奇色彩。近期，来自美国的学者 LeWitt 等人在 Neurology 杂志发表一篇综述，回顾了左旋多巴从发现到最终上市的整个过程，并展望了左旋多巴未来的应用前景。
1913 年，瑞士生化学家 Marcus Guggenheim 从温莎豆中分离出左旋多巴（化学名为 3，4-二羟基-L-苯基丙氨酸）；这位具有献身精神的科学家为验证左旋多巴的生物学作用，自己亲自尝试了 2.5 g，导致其剧烈的恶心和呕吐。
1940 年，左旋多巴首次被实验性用于人体中，以评估其和代谢产物多巴胺对血压的影响；在此之前尽管人们发现人体内和脑内有少量左旋多巴的存在，但也不知道其确切的生理学作用。而左旋多巴可能用于治疗帕金森病（PD）这一突破性的发现则来自于瑞典的神经科学家 Arvid Carlsson。
1958 年，Arvid Carlsson 发现 D，L-3，4-二羟基苯基丙氨酸（左旋多巴是该物质的左消旋异构体）可通过血脑屏障，并且可逆转利血平导致的脑内多巴胺耗竭所造成的影响，改善实验动物的运动功能。他也因此项发现而荣获 2000 年的诺贝尔生理医学奖。同时，他也发明了一种检测多巴胺的敏感的荧光法，其显示在狗的脑内壳核和尾状核内左旋多巴的浓度最高。
另一位对左旋多巴最终应用于临床做出了巨大贡献的科学家是奥地利神经药理学家 Oleh Hornykiewicz。Hornykiewicz 等通过对 PD、亨廷顿病（HD）以及脑炎后帕金森病患者尸检的研究发现，PD 患者脑内存在显著的多巴胺丢失，而 HD 患者和正常人脑内无此改变。
同时，他的研究表明，PD 患者脑内纹状体多巴胺丢失最为显著，其含量大约减少 90%。进一步研究发现上位脑干的一部分（黑质致密带）也存在多巴胺丢失，他还阐明了黑质致密带与纹状体之间的功能连接通路。
1961 年，Hornykiewicz 与奥地利老年科医生 Walther Birkmayer 一起进行了首次左旋多巴临床研究的尝试。该研究纳入了 20 例 PD 患者，接受左旋多巴治疗的剂量为 50～150 mg 之间。结果显示对卧床或不能行动的 PD 患者的运动功能具有显著改善作用。随后，他们又尝试在更大的患者群中复制这一研究结果，纳入了 200 例患者，接受 25 mg 左旋多巴静脉注射治疗。但遗憾的是，仅有 20% 的患者显示症状改善，这可能是由于左旋多巴剂量不足而致。
1964 年，加拿大神经药理学家 Patrick McGeer 和神经病学家 Ludmila Zeldowicz 首次进行了高剂量 D，L-3，4-二羟基苯基丙氨酸的临床研究。研究纳入了 6 例 PD 患者，3 例脑炎后帕金森综合征患者；起始治疗剂量为 250 mg/d，并逐渐加量 250 mg/d 至每日总剂量为 5 g。但仅有 2 例患者显示部分疗效。
McGeer 等的研究结果曾一度几乎使学术界放弃了左旋多巴用于治疗 PD 的研究。然而，所幸的是，美国的药理学家 George Cotzias 等进行了不懈的尝试。他们的研究结果显示，在 16 例接受 D，L-3，4-二羟基苯基丙氨酸的患者（治疗时间为 33～347 天不等）中，8 例患者的肌强直和震颤完全缓解或显著改善。
2 年之后，他们在 28 例 PD 患者中又尝试了左旋多巴治疗，起始剂量是 100 mg/次，一天三次；根据患者耐受情况，每隔 2～4 天增加 200～300 mg；如果临床观察到疗效则停止加药，最大剂量不超过 8 g/天。研究结果显示 10 例患者有「戏剧性的」改善，而 10 例患者有「显著的」改善；这些患者的平均治疗剂量为 5.8 g/天。这些临床研究将左旋多巴推向了 PD 研究的前沿，尽管这些研究并没有完全消除学术界的争议。
1969 年，来自哥伦比亚大学的 Yahr 等人进行了左旋多巴的首项前瞻性双盲临床研究。研究纳入了 56 例 PD 患者，3 例脑炎后帕金森综合征患者。患者每天服用左旋多巴 3～5 次，起始剂量为 750～1000 mg/天，最大剂量不超过 8 g/天。这一研究再次证实了之前 Cotzias 等人的结论，2/3 的患者显示显著或完全改善。这一研究结果也更加坚定了制药公司对于左旋多巴这一化合物进行商业化生产的想法。
而左旋多巴最终能够商业化生产得益于美国化学家 William Knowles。在测试 D，L-3，4-二羟基苯基丙氨酸不同构型的对映体磷酸化的过程中，Knowles 等生产出一种催化剂，这种催化剂能在氢化反应结束时生产出几乎 100% 纯度的左旋多巴，这种化学反应被称为不对称氢化反应或镜像催化。该酶的发现使工业化生产左旋多巴成为可能。
可溶性氢化催化反应是一个催化过程的新领域，这种氢化反应目前已广泛用于药物产业的工业合成中，包括抗生素、抗感染药物及心脏病药物。考虑到这项工作对人类的贡献，2001 年瑞典皇家科学院向 William Knowles 颁发了诺贝尔化学奖。
在 Knowles 等人研究成果的基础上，左旋多巴的商业化生产进程得以顺利进行。1970 年，罗氏公司研发的左旋多巴在美国获批上市，拉开了之后的数十年作为抗 PD 治疗金标准的序幕。
尽管左旋多巴已在临床广泛使用，但仍然存在许多挑战需要克服；其中由于左旋多巴半衰期短而带来的症状波动和异动症就是最大的问题之一。因此，许多制药公司致力于开发左旋多巴新的给药剂型。上世纪 90 年代，瑞典率先使用了左旋多巴卡比多巴肠道内注射治疗；而其他剂型，包括胃滞留剂型、缓释剂型、经肺吸入剂型以及皮下持续输注剂型等正在研发中。
这些新的剂型有望在数年后研发成功，从而弥补目前左旋多巴使用的局限性。因此，左旋多巴这一传奇的药物不仅不会退出历史舞台，而且会发挥出更加显著的疗效。
