在刚过去的一周中，由美国阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Association, AA）主办的本年度阿尔茨海默病国际会议（Alzheimer’s Association International Conference, AAIC）在加拿大多伦多顺利召开。AAIC 可说是阿尔茨海默病（AD）领域一年一度的盛会，AD 届的国际大咖们在这里分享最前沿的研究成果，本届会议吸引了来自 70 多个国家和地区的 5000 余名学者参加，中国大陆地区也有近百名专家参会。接下来，分享一些本次参会的心得体会：
Aβ与 Tau 的「恩怨情仇」
自 1906 年 Alzheimer 医生发现 AD 并描述其病理特征以来，Aβ与 Tau 蛋白的研究就一直是 AD 机制探索的两大方向，而多年以来，Aβ无论在基础研究、生物标志物开发、分子显像和药物研发领域，均占据主导位置。然而，随着 Aβ靶向治疗的屡屡受挫，则有些你方唱罢我登场的意味。目前认为，Tau 蛋白相关的病理改变，与 Aβ相比，其脑内播散进程与临床症状更为相关，更能反映疾病严重度。
图 1 阿尔茨海默病进展不同阶段的淀粉样斑和纤维缠结分布
在本次 AAIC 首日的大会发言中，来自美国圣路易斯华盛顿大学的 David M Holtzman 教授就其多年来针对 Tau 蛋白的基础研究结果作了介绍。
他的工作主要发现，如同 Aβ一样，体内可溶性 Tau 与不可溶性 Tau 在病理情况下出现失衡，后者大大增加，导致 Tau 蛋白的聚集，而聚集状态的 Tau 有如 Prion 一样在脑内播散，激活小胶质细胞，导致神经元丢失，而损害相应脑区的神经功能。通过现代微透析技术，人们能实时监测 Tau 的动态水平，而由此衍生的主动免疫和被动免疫治疗，则已在动物实验中显现了非常乐观的前景。
图 2 认知功能损害的 Tau-PET 显像
目前 Tau 蛋白领域正亦步亦趋地循着 Aβ思路飞速发展，从体液标志物检测到分子 PET 显像，再到主动免疫、疫苗的开发，有关 Tau 的免疫治疗已有不少试验发表，有兴趣者可参考下列论著。
Tau 主动免疫
Bi, M., Ittner, A., Ke, Y.D., Gotz, J., and Ittner, L.M. (2011). PLoS One 6, e26860.
Boimel, M., Grigoriadis, N., Lourbopoulos, A., Haber, E., Abramsky, O., and Rosenmann, H. (2010). Exp Neurol 224, 472-485.
Asuni, A.A., Boutajangout, A., Quartermain, D., and Sigurdsson, E.M. (2007). J Neurosci 27, 9115-9129. Boutajangout, A., Quartermain, D., and Sigurdsson, E.M. (2010). J Neurosci 30, 16559-16566.
Troquier, L., Caillierez, R., Burnouf, S., Fernandez-Gomez, F.J., Grosjean, M.E., Zommer, N., Sergeant, N., Schraen-Maschke, S., Blum, D., and Buee, L. (2012). Curr Alzheimer Res 9, 397-405.
Tau 被动免疫
Boutajangout, A., Ingadottir, J., Davies, P., and Sigurdsson, E.M. (2011). J Neurochem 118, 658-667.
Chai, X., Wu, S., Murray, T.K., Kinley, R., Cella, C.V., Sims, H., Buckner, N., Hanmer, J., Davies, P., O'Neill, M.J., et al. (2011). J Biol Chem 286, 34457-34467
而针对 Tau 异常磷酸化的药物 LMTX 已进展到 III 期临床试验，有望在不久的将来引入国内。
图 3 Tau 蛋白相关治疗的临床研究进展
就治疗前景而言，由于 Tau 蛋白的病理形式多样，参与多种变性疾病，因此未来可能不仅适用于 AD 的治疗，更可在 FTD(Pick 病)、进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD）、创伤性脑病（TBI）等疾病中大展拳脚。AD 的新药研发步履维艰、沉寂多年，Tau 蛋白的再受瞩目能否开启神经退行性疾病诊断治疗的新时代，值得期待。
参考文献：
Yanamandra K, Kfoury N, Jiang H, Mahan TE, Ma S, Maloney SE, Wozniak DF, Diamond MI, Holtzman DM. Neuron. 2013 Oct 16;80(2):402-14.
David M Holtzman, MD, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA; Hope Center for Neurological Disorders, Saint Louis, MO, USA; Knight Alzheimer's Disease Research Center, St. Louis, MO, USA. Preclinical to Clinical Translation for Tau Therapeutics. 2016 AAIC, Toronto, July21-28
