男性，24 岁。感四肢肌肉僵硬不适 10 余年，每次上楼或跑步，起动时均感肌肉僵硬，轻微活动后可减轻僵硬感。诉长期维持一个姿势后，肌肉僵硬明显，如久站等候公共汽车到站时，无法迈步跨上汽车；或久坐使用电脑后，无法马上站立。冬天及夏天差别不大。期间不伴肉跳，无四肢乏力、手足麻木，无明显肌肉萎缩。出生史正常。体育课中跑步经常不及格，但其他项目可达标。文化课成绩中等。既往否认长期用药史或饮酒史。家族中无类似患者，父母非近亲婚配。
体格检查：呈「运动员样」体格（见图 1）。四肢肌容积明显增大，用力或叩击后可及「肌球」。四肢肌力 5 级，肌张力正常，反射（++），病理征阴性。针刺觉及音叉震动觉、位置觉检查均正常，共济检查无殊。
图 1 患者「运动员样」体格
定位诊断思路见下图：图 2。
图 2 肌肉病变定位诊断思路示意图
定性诊断思路的形成、需动用的辅助检查以及结果预测：见图 3。
图 3 肌肉病变定性诊断的推测和动用辅助检查的假设示意图
患者查血清 CK:1217U/L (20～174), LDH: 227U/L (109～245)。神经传导速度测定上、下肢周围神经运动及感觉传导均正常。针极肌电图可见所检肌群（三角肌、肱二头肌、桡侧腕屈肌、第一骨间肌、股内肌、腓内肌、胫前肌）均见肌强直电位，其中三角肌见不规则波，个别 MUP 偏窄。考虑伴广泛肌强直而无明显肌源性损害的先天遗传性疾病。采集外周血后行离子通道病基因的靶向二代测序并经一代测序验证结果：SCN4A (NM_000334) exon9 c.G1333A p.V445M.（已知突变，见图 4）。
图 4 离子通道病基因的靶向二代测序并经一代测序验证结果
最终诊断：（SCN4A 基因突变所致）钠通道肌强直
基于本例的问题：
1. 肌肉僵硬不适需考虑哪些神经系统问题？
肌肉僵硬不适是非特异的主观感觉，可以出现于器质性疾病或躯体化障碍疾病。但若观察到患者的肌肉颤动或叩击后出现肌球，则需要特别重视除外器质性疾病。若肌肉僵硬不适还伴发其他主诉，如行走姿势异常或肌张力增高等，则需要结合临床症状及查体进行定位诊断，区分是否存在锥外系和/或椎体束系损害。
若肌肉僵硬是唯一主诉，查体后定位于下运动神经元通路，则要根据是否伴有肌无力、肌肉颤搐的形式以及肌电图改变来综合考虑。另外，在一些内环境紊乱如电解质异常、激素水平异常，或毒物/药物中毒的患者中，肌肉僵硬也很常见，需及时进行辅助检查早期鉴别。
2. 表现为「运动员体格」的神经系统疾病可以有哪些？
最常见的是先天性肌强直（CLCN1 基因突变所致，分为显性遗传 Thomsen 型和隐性遗传 Becker 型）及钠通道肌强直（SCN4A 突变所致，显性）[1~2]。
3.SCN4A 基因突变可以引起哪些临床表型？
SCN4A 基因编码钠离子通道亚型 Nav1.4，呈常染色体显性遗传。现在已知的表型有以肌强直为主要表现的（见图 5）：钠通道肌强直（以往称为先天性副肌强直及钾恶化性肌强直）；以及以发作性无力为主要表现的：低钾性及正钾性周期性麻痹。但肌强直和肌无力有时会合并存在于同一个患者身上，所以 SCN4A 突变的临床表型是连续的一个谱系，很难完全区别究竟是哪一类，只能说表型以「肌强直」为主或「周期性麻痹」为主 [3]。
图 5 SCN4A 基因编码钠离子通道亚型 Nav1.4
4. 为何持续肌强直可以引起肌酶升高？
持续的肌肉收缩可能引起骨骼肌肌细胞膜的破坏，血肌酸激酶会有所升高。即使对于正常人，如运动员，肌酶升高也很常见。但肌酶升高若比较明显，通常需要警惕存在骨骼肌原发疾病 [4]。
5. 肌强直电位 (myotonic discharges) 和肌颤搐电位 (myokymic potential) 有何区别，好发于何类疾病？
肌强直放电是最具特征性的一种电位，其波幅由高到低、发放频率由快到慢，声音类似「俯冲的轰炸机」。将针电极插入肌肉、移动针电极、叩击肌肉或轻收缩被检肌可引出该电位。为肌细胞膜兴奋性增高所致（见图 6a），多见于伴肌强直的肌肉疾病如先天性肌强直，强直性肌营养不良等，也可见于周期性麻痹（SCN4A 突变所致）、炎性肌病、糖原累积症 2 型。
肌颤搐电位在电生理上表现为一个或数个动作电位节律性或非节律性发放为特征，发放频率为 2 Hz～60 Hz，肌电图表现为二联、三联或多联发放，为轴索兴奋性增高所致（见图 6b），常见于获得性神经性肌强直、放射性臂丛神经病、脱髓鞘性周围神经病，肌萎缩侧索硬化等。
图 6 a，肌强直电位，肌细胞膜兴奋性增高；b，肌颤搐电位，轴索兴奋性增高
6. 该病例是否需要药物干预？
如果不影响日常生活，本病可不予以治疗。本患者肌肉僵硬不适感较明显，可以口服美西律 50~100 mg tid 治疗。美西律（Mexiletine）是一种非选择性电压门控钠离子通道阻滞剂，可通过将钠通道的慢失活从而减少肌肉细胞的强直收缩。大多患者口服后僵硬感有所减轻。
另外，2015 年 Ann Neurology 发表的一篇研究结果表明：离体试验提示有效的药物还有 lacosamide 和 ranolazine，尽管在先天性肌强直小鼠模型上使用后发现 lacosamide 存在明显的副作用，但仍是未来值得期待的治疗肌强直的药物 [5]。
参考文献：
[1] Statland JM, Barohn RJ. Muscle channelopathies: the nondystrophicmyotonias and periodic paralyses. Continuum (MinneapMinn). 2013 Dec;19(6 Muscle Disease):1598-614.
[2] Burge JA, Hanna MG. Novel insights into the pathomechanisms of
skeletal muscle channelopathies. CurrNeurolNeurosci Rep. 2012 Feb;12(1):62-9.
[3] Brunklaus A, Ellis R, Reavey E, Semsarian C, Zuberi SM. Genotype
phenotype associations across the voltage-gated sodium channel family. J Med Genet. 2014 Oct;51(10):650-8.
[4] Brancaccio P, Maffulli N, Limongelli FM. Creatine kinase monitoring
in sport medicine. Br Med Bull. 2007;81-82:209-30. Epub 2007 Jun 14. Review.
[5] Novak KR, Norman J, Mitchell JR, Pinter MJ, Rich MM. Sodium channel slow inactivation as a therapeutic target for myotoniacongenita. Ann Neurol
2015 Feb;77(2):320-32.
