患者女性，57 岁，进行性四肢麻木无力 3 年余。麻木从指尖，脚尖逐渐上升至手肘、膝盖，2 年前出现脚踩棉花感，穿拖鞋易掉，口腔常发溃疡，1 月前走路不稳加重，需人搀扶，麻木上升至剑突处，无大小便功能障碍，无腰腹部束带感。有偏素食史。否认长期饮酒史。否认家族史。
神经科查体：轻度贫血貌，神志清楚，查体合作，记忆力、计算力、定向力可。双瞳孔直径为 2.5 mm，对光反射正常，眼球各向活动佳，无眼震，其余颅神经（-）。双上肢肌力 5-5-5-5-级，双下肢肌力 4-5-5-4+级，双下肢伸肌张力略增高，双上肢腱反射对称++，双下肢腱反射对称亢进+++，双侧 Babinski、Chaddock 征阳性，双侧 Hoffmann（+）。
T2 水平以下浅感觉减退，四肢长手套袜套样感觉减退，双下肢远端音叉振动觉减退，Romberg 征（+）。双侧指鼻、轮替、跟膝胫试验差。
定位诊断思路见下图
图 1 定位诊断思路
定性诊断的推测和动用辅助检查的假设
图 2 定性诊断思路
本患者查血常规：红细胞计数 2.75 x1012/L（参考值：3.68～5.13×1012/L）血红蛋白 107.00 G/L（参考值：113～151 G/L），平均红细胞体积 114.90FL（参考值：82～100FL），平均血红蛋白含量 38.90PG（参考值：27～34PG）；血清维生素 B12 22.14pmol/L（参考值：148～738pmol/L）；脊髓 MRI 提示颈胸段脊髓后部 T2 高信号，横断面呈倒「V」字（图 3）.
患者的肌电图感觉运动周围神经损害，主要累及轴索。患者在接受维生素 B12 肌注 6 周后症状得到明显改善。
图 3 脊髓 MRI
最终诊断：亚急性联合变性（SCD）
基于本例的问题：
1. 亚急性联合变性的常见病因有哪些？
亚急性联合变性是一个临床描述性诊断（病程：亚急性；受损结构：联合侧索和后索；变性：病理学改变），其病因众多，可分为先天遗传性和获得性。
遗传性：
1）维生素 B12 转运障碍：如转钴蛋白缺乏或功能障碍；
2）维生素 B12 需求增多：如α珠蛋白形成障碍性贫血；
3）细胞内钴胺素代谢障碍：如甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症。
获得性：
1）维生素 B12 吸收障碍：老年人胃酸缺乏、慢性酒精中毒、慢性萎缩性胃炎、胃肠切除术后、抗内因子抗体及抗胃壁细胞抗体的存在、乳糜泻、慢性胰脏功能不全、胃泌素瘤综合症、克罗恩病等；
2）维生素 B12 摄入不足：素食者、抑郁症患者摄入减少；
3）维生素 B12 需求增多：甲亢；
4）药物相关性：秋水仙碱、新霉素、对氨基水杨酸；
5）其他：麻醉中应用的 N2 O 产生不可逆氧化反应。
2. 亚急性联合变性的发病机制是什么？
1948 年 Hodgkin 等人证实了脊髓亚急性联合变性与维生素 B12 的缺乏有关。甲基钴胺素（甲基 Vit B12）和 5'-脱氧腺苷钴胺素（AdoB12）是维生素 B12 在人体内的两种活性物质，在中枢神经系统起着重要作用。
甲基钴胺素是甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶的辅助因子，能够使同型半胱氨酸（HCY）甲基化生成蛋氨酸，使四氢叶酸生成亚甲基四氢叶酸。蛋氨酸是 S-腺苷甲硫氨酸的前体，作为甲基提供者，对卵磷脂和髓磷脂的甲基化起着重要的作用，蛋氨酸和 S-腺苷甲硫氨酸的减少会导致脱髓鞘。
四氢叶酸是 DNA 合成的重要因素，四氢叶酸代谢通路的障碍会影响细胞的快速运转，包括前血细胞和产生髓鞘的少突胶质细胞。由于细胞核 DNA 合成下降，而胞浆中的 RNA 仍继续成熟，致核/浆比例倒置，细胞体积较大而核发育幼稚，引起巨幼细胞性贫血、胃酸缺乏和舌炎。
AdoB12 是甲基丙二酰辅酶 A 变位酶 (MMCoAM) 的辅助因子，能够使甲基丙二酰辅酶 A 转化为琥珀酰辅酶 A。AdoB12-MMCoAM 路径的障碍导致细胞内甲基丙二酸 ( MMA) 水平升高，后者影响正常脂肪酸合成或其本身误插入脂肪酸中，这种不正常的脂肪酸组成的髓鞘或髓鞘磷脂的甲基化障碍，合成的髓鞘较脆弱，会发生脱髓鞘及轴索变性，导致病变的发生。
越来越多证据表明，不仅维生素 B12 缺乏本身，维生素 B12 缺乏导致的细胞因子和生长因子的失平衡同样可导致 SCD。在胃大部切除术后的兔动物模型中，维生素 B12 的缺乏导致了脊髓和脑脊液中的肿瘤坏死因子（TNF-α）和可溶性 CD40-sCD40 二配体及神经生长因子（NGF）增多，而髓鞘形成因子减少。
图 4 亚急性联合变性的发病机制
3. 亚急性联合变性有哪些主要的临床表现？
亚联的实质是维生素 B12 缺乏症，其临床特征主要包括以下几方面：
1）巨细胞性贫血：面色口唇苍白，舌炎，关节色素沉着；
2）周围神经损害：双下肢或四肢远端麻木无力，逐渐上升；
3）脊髓后索和侧索损害：行走不稳，脚踩棉花感，痉挛性截瘫等；
4）颅神经损害：视力下降，听力下降；
5）脑白质损害：记忆力减退，痴呆及妄想，幻觉，抑郁等精神症状。
其中最常见的神经系统症状为单纯感觉异常和麻木，另有神经检查正常而主诉感觉异常者。
4. 亚急性联合变性会出现感觉平面吗？
按照教科书的讲法，感觉平面不是亚联的典型临床表现，甚至将感觉平面作为排除亚联的临床征象之一。但在已有的病例报道和临床实践中，感觉平面并非少见。在 Li 等的研究中，6/23（26.09%）的 SCD 患者可出现胸、腰段感觉平面。推测其机制可能是脊髓侧索受损严重后病变从锥体束延伸到脊髓丘脑束，因此出现了感觉平面。所以，还是实践出真知，尽信书不如无书！
5. 血清维生素 B12 正常是否能排除亚急性联合变性？
从哲学角度回答，肯定是不能的！从科学角度出发，则是因为：血清维生素 B12 随其结合蛋白量的改变而改变，即使血清中维生素 B12 水平正常，如果存在维生素 B12 的转运和代谢障碍，影响其依赖酶的活性，使细胞不能充分利用有活性的甲基维生素 B12 和腺苷维生素 B12，仍可导致 SCD 的发生。
故血清维生素 B12 水平并不能完全反映全身维生素 B12 的水平及组织对维生素 B12 的储备能力，有其局限性。
血清维生素 B12 缺乏时，维生素 B12 代谢过程中的两种物质即 HCY 和 MMA 在体内聚集增加。许多研究认为 HCY 和 MMA 在血液中聚集增加是功能性维生素 B12 缺乏的最敏感和特异的指标，在许多血清维生素 B12 正常的患者中出现二者浓度的增加。
6. MRI 在诊断亚急性联合变性中有何价值？
MRI 在 SCD 的诊断中是十分有价值的。有文献报道 MRI 在 SCD 中的阳性率大约为 52.8%，其中颈段约为 33.3%，胸段约为 19.4%。也有文献报道其敏感性较低，Krishan 等在 54 例患者中仅发现 8 例有脊髓的 MRI 异常，敏感性仅为 14.8%。
典型的 MRI 表现是在脊髓后部的条形病灶，T2 呈高信号，横断面呈双侧对称，倒「V」字、「八」字形或倒兔耳征，通常不伴有强化，曾有报道可见 DWI 上异常对称高信号。在治疗数月后，脊髓的病灶会在临床症状改善之前逐渐消散。
MRI 对 SCD 的预后也有一定预见作用，Vasconcelos 等总结发现 MRI 节段小于 7，年龄小于 50 岁，无 Romberg 征及 Babinski 征，无皮层感觉异常症状的患者治愈率较高。
7. 脊髓 MRI 上的倒 V 征可见于哪些疾病？
遵循同像异病的规律，不用指望倒「V」征有绝对的特异性，目前文献报道的与 SCD 类似的倒 V 征疾病主要有：1）AIDS 相关性脊髓病 2）铜缺乏性脊髓病；3) 维生素 E 缺乏性脊髓病；其他的欢迎微友继续补充......
8. 亚急性联合变性的鉴别诊断主要有哪些？
颈椎病：包括脊髓型颈椎病、椎间盘突出、椎管狭窄等，临床症状上也可表现为类似症状，影像学可提示颈椎前屈减少，消失或反常，后纵韧带骨化，颈椎管狭窄，椎间盘突出，黄韧带肥厚等，因此应同时行血清维生素 B12 水平，血同型半胱氨酸，电生理及 MRI 检查排除 SCD。
多发性硬化：可有类似临床症状，脊髓 MRI 提示条状 T2WI 高信号，分布无对称趋势，脊髓无明显增粗，而活动期 Gd-DTPA 增强扫描可见强化，应用激素治疗有效，临床病史反复，脑脊液检查可提示鞘内 IgG 合成。
铜缺乏性脊髓病：可导致以脊髓受累为主的多种神经系统异常，类似于 SCD，脊髓MRI 亦相似，需进一步检测血清铜、铜蓝蛋白的含量。
艾滋病相关脊髓病：可表现为慢性进展性脊髓病，累及后索、侧索，可见脊髓空泡样改变，患者的血液和脑脊液 HIV 抗体阳性可予以鉴别。
SCD 和其他营养障碍性脊髓病的鉴别诊断见下表：
表 鉴别诊断
8. 亚急性联合变性的治疗和预后如何？
神经系统症状可在接受维生素 B12 治疗 6 个月后缓慢改善，与病情程度和病程相关。维生素 B12 治疗可使病情发展停止。SCD 患者若能在 3 个月内早发现，早治疗，预后良好并可望完全恢复，病变较重者可能遗留不同程度的神经功能缺损，如不治疗，2~3 年后可逐渐加重，直至死亡。
参考文献：
1. Cui-Ping Xiao MD, Cui-Ping Ren BSc, Jing-Liang Cheng MD, et, al.Conventional MRI for diagnosis of subacute combined degeneration (SCD) of the spinal cord due tovitamin B-12 deficiency Asia Pac J ClinNutr 2016;25(1):34-38.
2. GürsoyAE, KolukJsa M, Babacan-YıldızG,et,al.Subacute Combined Degeneration of the Spinal Cord due to Different Etiologies and Improvement of MRI Findings . Case Rep Neurol Med.2013;2013:159649.
3. Li J1, Ren M, Dong A,A retrospective study of 23 cases with subacute combined degeneration.Int J Neurosci. 2015 Aug 17.
4. Li J, Zhang L, Zhang Y, Deng B, Bi X. Misdiagnosis of spinalsubacute combined degeneration in a patient with elevated serum B12concentration and sensory deficit level.Neurologicalsciences : official journal of the Italian Neurological Society and of theItalian Society of Clinical Neurophysiology. Sep 2016;37(9):1577-1578.
5. Jain KK,Malhotra HS, Garg RK, Gupta PK, Roy B, Gupta RK.Prevalence of MR imaging abnormalities in vitamin B12 deficiency patientspresenting with clinical features of subacute combined degeneration of the spinalcord. Journal of the neurologicalsciences. Jul 15 2014;342(1-2):162-166.
更多精彩内容，敬请关注 复旦大学附属华山医院神经内科专题！
