男，47 岁，四肢麻木 5 年。5 年前始出现四肢麻木，以足底明显，无疼痛，无肢体无力，无活动障碍，可行走、游泳，无肉跳，无潮热、多汗。否认吸烟、酗酒史，父母健在，否认家族中有类似病史。
专科查体：神清，言语清晰，对答切题，定向力、记忆力和计算力正常，颅神经未见阳性体征，颈软，四肢肌肉无明显萎缩，无明显高足弓，四肢肌力 5 级，四肢腱反射均未引出，双侧病理征阴性，四肢手套袜套样深浅感觉减退。
定位诊断思路见下图:
图 1 定位诊断思路
神经传导测定结果如下：
图 2 神经传导测定结果
神经传导测定结果分析：
运动神经传导测定见双侧正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经末端运动潜伏期（DML）显著延长，复合肌肉动作电位（CMAP）波幅中度降低，神经远端近端节段运动传导速度（MCV）均显著下降；双侧正中神经、双侧胫神经 F 波潜伏期明显延长；感觉神经传导测定见双侧正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经感觉神经动作电位（SNAP）波幅中度下降，感觉传导速度（SCV）显著减慢。
综合上述结果，神经传导测定提示多发性对称性感觉运动神经病，脱髓鞘性损害为主。神经传导测定最特征的表现是上下肢周围神经对称性弥漫性损害，不同神经，远端、近端不同节段传导速度呈均一性减慢，高度提示 Charcot-Marie-Tooth 1 型。
定性诊断思路如下：
图 3 定性诊断思路
基于临床和电生理结果考虑 CMT1 诊断，用多重连接探针扩增技术（MPLA）行 PMP22 基因检测发现片断重复。患者父母无明显肢体麻木无力主诉，基因检测发现父亲亦存在 PMP22 基因片断重复。
最终诊断：Charcot-Marie-Tooth 1A 型（CMT1）
基于本病例的问题
1、CMT 常见的临床表现是什么？
尽管 CMT 有多种类型，但主要的临床表现多为肢体远端无力、萎缩，下肢明显，腱反射减低或消失，儿童可有行走延迟、不能跑步等症状。下肢远端肌萎缩呈「倒立香槟酒瓶」状，或称「鹤腿」（下图，非本例患者），如有上肢肌萎缩可出现「爪形手」，还可有骨骼畸形如弓形足、锤状趾等，本例患者无明显高弓足和锤状指，如果没有电生理的进一步提示，临床上很难最初考虑为 CMT。多数患者感觉症状通常较轻微，但查体可有轻到中度的深、浅感觉减退，以下肢明显，部分患者可有肢体疼痛。病情缓慢进展，通常不影响生存期。
图 4 下肢远端肌萎缩呈鹤腿或弓形腿
2、CMT 的电生理特征是什么？
神经电生理检查对 CMT 诊断和分型有重要的价值，根据运动传导速度不同，CMT 可以分为脱髓鞘型和轴索型两大类，正中神经 MCV<38m/s 为脱髓鞘型 CMT，正中神经 MCV>38m/s 为轴索型 CMT。
脱髓鞘型 CMT 主要包括 CMT1 和 CMT4，其电生理特征为周围神经弥漫性、均一性传导速度减慢，上、下肢不同神经，神经远、近端不同节段的传导速度下降程度相对一致，传导速度甚至可<10m/s，末端运动潜伏期明显延长，但传导阻滞和波形离散罕见。轴索型 CMT 主要为 CMT2，电生理特征为周围神经 CMAP 和 SNAP 波幅明显下降，甚至可以引不出波形。
3、如何评估 CMT 患者神经病变的功能障碍程度？
CMT 患者神经病变的功能障碍程度可以采用 CMT 神经评分 (CMTNS) 来进行评估，临床上可用 CMTNS 来动态监测病情的进展及药物的疗效：
图 5 CMT 神经评分
图 6 CMT 神经评分示意图
4、临床上如何确定一位患者很可能是遗传性神经病？
遗传性神经病很重要的一点就是确定家族史和遗传方式，对于有较多患病成员的大家系通过简单的询问即可确定，但如果遇上常染色体隐性遗传的小家系或者患者为领养时，就需要对患者及直系亲属进行更详细的病史询问和体格检查，并结合神经电生理检查。
遗传性神经病通常缓慢进展，发病年龄通常可追朔到儿童期、青少年期。仔细询问发育史有助于确认遗传病史，尤其是否有出生时关节挛缩、发育里程碑延缓、经常出现鞋子不合脚、体育课成绩差等。查体时注意是否存在弓形足、锤状趾、脊柱侧弯等骨骼畸形。
神经传导测定也有助于判断是否为遗传性神经病，尤其是遗传性脱髓鞘性神经病，周围神经弥漫性、均一性传导速度减慢为其特征性表现；此外神经电生理上周围神经损害的严重程度与患者神经功能缺损程度明显不成正比也支持遗传性神经病，遗传性神经病患者神经电生理上周围神经传导速度可以显著下降、CMAP 和 SNAP 波幅可以明显下降甚至引不出，但患者运动障碍却较轻，感觉症状也可极为轻微。
此外，对于父母、兄弟姐妹等直系亲属，即便其否认周围神经病病史，也无特殊主诉，仍应详细询问是否存在一过性/间歇性肢体无力、麻木，下蹲姿势异常、单腿跳费力等，检查是否存在弓形足、锤状趾、脊柱侧弯等畸形，必要时应行神经传导测定以明确是否存在周围神经损害，这些均有助于确定家族史和遗传方式。
5、遗传性和炎症性脱髓鞘性神经病的主要区别有哪些？
表 1 遗传性和炎症性脱髓鞘性神经病的主要区别
| 遗传性脱髓鞘性神经病 | 炎症性脱髓鞘性神经病 | |
临床表现 | ||
畸形特征 | 有（如弓形足、脊柱侧弯） | 无 |
无力 | 肢体远端为主，近端少见，双侧对称 | 远端和近端均受累、双侧对称或不对称 |
感觉症状 | 较轻 | 较重 |
病情进展 | 进展缓慢 | 阶梯样、进展较快 |
电生理特征 | ||
脱髓鞘表现 | 有 | 有 |
运动传导减慢 | 不同神经、不同节段均匀减慢 | 不均一性减慢，不同神经、不同节段存在较大差异 |
传导阻滞或波形离散 | 除易嵌压部位外少见 | 常见 |
脑脊液蛋白 | 正常或轻度升高（1 g/L） | 升高 |
影像学（MRI） | ||
神经根/丛强化 | 无 | 有 |
病理特征 | ||
炎性细胞浸润 | 无 | 有 |
6、CMT 的基因检测策略是什么？
随着基因检测技术的快速发展，高通量测序已经在临床上广泛应用，使我们可以同时检测数十个、数百个甚至数千个基因，而不需要再对每个基因进行逐一检测。然而基因检测时并非同时检测越多基因越好，因为检测基因数目多，覆盖深度可能降低，导致假阴性结果，而且检测所得的海量数据也增加分析的难度。目前临床上对 CMT 的基因检测多采用基于电生理和临床表型的靶向基因测序策略。
图 7 基于电生理和临床表型的 CMT 靶向基因测序策略
7、如何判断新发现的基因突变是否为致病突变？
由于高通量测序可同时检测几十个甚至数百个基因，因此可能检测出多个基因的多个变异，如何行生物信息学分析对已知致病基因发现的变异进行解读是临床医生面临的新挑战。临床上通常可以通过以下几种方法来进行判断一个基因变异是否为致病突变：
1）确定患者的临床特征与该基因已知的表型是否一致；
2）行家系难证，确定家系中是否存在突变与表型共分离现象；
3）使用预测软件如（SIFT、Polyphen）等预测该基因变异是否具有致病性；
4）确定突变的氨基酸位点在不同物种间是否具有保守性；
5）在单核苷酸多态性公共数据库中查找该基因变异是否被收录；
6）构建该突变的细胞模型或动物模型进行难证。
8、CMT 的主要神经病理特征是什么？什么情况下 CMT 患者需要做神经活检？
CMT 的神经病理特征取决于 CMT 的不同类型：CMT1 主要为慢性脱髓鞘性神经病的病理改变，表现为有髓纤维密度减低，以大中直径纤维为主，可见再生纤维，可见「洋葱球样」改变；CMT2 以慢性轴索性神经病为主要病理改变，表现为轴索丢失和再生；CMTX 可见脱髓鞘和轴索丢失并存。
得益于基因诊断技术的发展，多数 CMT 患者在神经电生理检查和临床表型分析基础上行基因检测已能确诊，因此疑诊 CMT 的患者无需常规行神经活检，但对于一些经过靶向基因检测仍未能诊断的病例，可行神经活检，为进一步的检查提供线索。总体来说，神经活检对诊断本类疾病价值有限。
对于疑诊 CMT1 的患者，如果基因检测未能诊断，而神经活检见到炎性细胞浸润，则应诊断炎症性脱髓鞘性神经病而予免疫调节治疗，如果见到刚果红染色阳性物质沉积在神经内膜小血管周围，则提示家族性淀粉样神经病的诊断，应行 TTR 基因检测。
参考文献
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