近日，来自武汉同济医科大学附属医院神经科田代实老师及其同事在 Neurology 杂志上报道了一例中青年急性缺血性卒中的诊治过程，抽丝剥茧，层层递进，是我们神经科医师锻炼临床思维的好机会，快让我们来一起学习一下！
病例简介
41 岁男患，既往健康，突发右侧搏动性头痛，伴眩晕、步态不稳、恶心呕吐。入院时，还表现出左侧中枢性面瘫、左侧偏瘫，NIHSS 评分为 2 分。患者否认有高血压、糖尿病、及其他脑血管病危险因素。DWI 显示患者右侧额顶叶多发急性局灶性梗塞灶（影像学资料点击文末链接，见附加材料图 e1-A1），符合右侧颈动脉供血不足。
思考：中青年不伴脑血管病危险因素者最可能的卒中病因有哪些？
中青年缺血性卒中与老年人卒中的差异在于，少见的卒中危险因素与病因在前者相对常见。明确与中青年患者卒中相关的前十位少见病因包括偏头痛、使用违禁毒品、潜在的卵圆孔未闭、口服避孕药、孕妇、动脉夹层、可逆性脑血管收缩、动脉炎、心肌病及高凝因素。
本例患者常规血液学检查、心电图、心脏与颈动脉超声、经颅多普勒均正常。进一步 DSA 检查显示其脑血供十分复杂（见文末链接附加材料图 e2-A 到 C）：（1）右侧颈内动脉 C1 段造影剂充盈不规则，提示动脉夹层，伴可见的活动性血栓及远端血流下降；（2） 左侧颈内动脉 C1 段动脉夹层，不伴管腔狭窄；（3）颈内动脉颅内段血供由正常的椎基底动脉的侧枝循环部分代偿。
颈动脉夹层是青壮年卒中的常见病因之一，通常与外伤、按摩或其他颈部创伤相关。自发性颈动脉夹层主要发生于中年人，男性多见。最常见的起始症状为疼痛。缺血性并发症十分常见，最常见的机制是血栓栓塞。缺血症状可因血流动力学不足而加重。在本病例中，虽然动脉夹层发生于两侧，但缺血主要源于右侧颈内动脉的急性严重狭窄。
近期，高分辨率磁共振（HRMR）扫描已经成为一项可诊断动脉狭窄并判断长度的非侵入性可选方式。
该患的 HRMR 扫描显示右侧颈内动脉上段存在不稳定斑块，伴多发溃疡，夹层动脉瘤长约 18 mm，向远端延伸，未超过颞骨岩段。动脉假腔内的壁内血肿呈现为高信号，而真腔受到严重挤压。假腔中存在一个很小的圆形低信号区域，与真腔相连，提示假腔与真腔中均有血流（见附加材料图 e-1B1）。左侧颈内动脉夹层大约 7 mm，位于 C1 段远端（图 e-1C1）。
思考：
1、颈动脉夹层的常见危险因素有哪些？
2、该患者同时存在多个颈动脉夹层，十分罕见，如何解释这位年轻人会同时出现双侧颈动脉夹层？
颈动脉夹层的危险因素包括遗传因素与环境因素。环境因素包括可能使颈部突然活动或拉伸的创伤病史，如车祸或运动创伤，甚至仅仅是咳嗽、呕吐或打喷嚏也可能为诱因。该患并无创伤史，结合其年轻且同时存在双侧颈动脉夹层，考虑遗传性疾病可能性大。
对该患者进行 31 个大动脉疾病相关的致病基因的全编码外显子测序，并结合 dbSNP、千人基因组计划于 HGMD 数据库数据对发现的突变位点进行分析、筛选，发现了两个新发的 COL5A1 基因的错义突变（图 1），即 c.1402 G>A (p.Glu468Lys) 与 c.4241 G>C (p.Gly1414Ala)。这些基因突变经预测可能可破坏Ⅴ型胶原蛋白的产生，最终导致血管壁的脆性增加。
患者的父母均在 10 年前因突发不明原因的脑血管病而去世。对其妹妹及两个孩子进行这两个位点的基因检测发现，他的妹妹与大儿子（目前 19 岁）为野生型，而小儿子（9 岁）为杂合突变（图 1）。
图 1. 患者及其妹妹、两个儿子的基因检测结果。
COL5A1 基因的突变曾被报道为 Ehlers-Danlos 综合征，其可引起动脉夹层、动脉瘤或动脉破裂。动物研究表明 COL5A1 基因突变可能可降低大动脉硬度与抗断强度。COL5A1 基因的这两个新发现的突变可能是本例患者多发动脉夹层的遗传学病因。患者的小儿子为该突变位点的携带者，今后需要高度警惕动脉夹层可能会发生。
思考：该患者下一步要如何治疗？
急性颈动脉夹层患者的主要治疗方式推荐为静脉使用肝素抗凝，后续以华法林口服，抗血小板药物为次选。本例患者诊断颈动脉夹层时就启动了抗凝治疗，但患者反复出现牙龈出血，停用抗凝药物后予以双重抗血小板替代治疗（阿司匹林 100 mg/d 联合氯吡格雷 75 mg/d），辅以他汀类药物。患者神经功能缺损症状逐渐恢复，出院时已完全缓解。
出院时嘱患者继续服用双抗与他汀。3 个月随访时，全脑血管造影显示双侧颈内动脉夹层仍然存在，右侧颈内动脉不全再通（附加材料图 e-2B,D）。与首诊相比，远端血流相对更丰富，血供更充分。头 DWI 未见右侧大脑半球新发缺血灶（图 e-1A2）。HRMR 扫描进一步显示右侧颈内动脉的不稳定斑块缩小，壁内血肿几乎消失，真腔明显扩大（图 e-1B2）。
对于这种复杂情况若是对药物治疗无反应，可考虑血管内治疗，但患者因经济原因拒绝了。患者继续服用双抗及他汀治疗，6 个月随访时病情平稳。
小结
该病例向我们展示了一例 COL5A1 基因突变相关的双侧颈内动脉夹层所致中青年缺血性卒中病例，通过本例的学习，我们需牢记：（1）中青年缺血性卒中且不伴其他血管病高危因素时需考虑到动脉夹层可能；（2）对于自发性多发性血管夹层且无创伤诱因者，需考虑到遗传突变可能。
