回眸 2016:多发性硬化免疫靶向治疗进展

2017-02-16 11:22 来源:丁香园 作者:幸福的味道
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回顾过去的 2016 年,在多发性硬化(MS)治疗方面产生了许多重要的研究进展,尤其是免疫靶向治疗药物;既有重大的研究突破,也有遗憾的失败落寞。近期,来自德国的学者 Hemmer 等撰写了一篇综述,总结了 2016 年 MS 免疫靶向治疗的进展,该综述发表在 Nature Reviews 杂志中。

复发-缓解型多发性硬化:B 细胞耗竭剂和造血干细胞移植

既往已有多种免疫治疗药物用于复发-缓解型多发性硬化(RRMS)的治疗,但获批的药物疗效和安全性几乎呈负相关。然而,2016 年的几项研究改变了这一趋势。

一项回顾性研究评估 RRMS 患者从那他珠单抗转换为利妥昔单抗或芬戈莫德后的疗效,结果显示利妥昔单抗治疗的患者复发更少,且不良事件也少。另外两项 III 期研究显示 ocrelizumab(抗 CD20 单克隆抗体,以 B 细胞为靶点)可减少 RRMS 患者近 50% 的复发率,且安全性与 IFNβ相当。这些研究提示,B 细胞耗竭剂可能是 RRMS 安全且有效的治疗方式。

此外,造血干细胞移植(HSCT)治疗 RRMS 也传来了好消息。一项 II 期研究纳入了 24 例患者,除一例患者死于相关并发症外,其余 70% 的患者在随访 3 年内无活动性病灶;且在随访 12 年内,23 例患者均无复发或新增强化病灶。

进展型多发性硬化:喜忧参半

有关芬戈莫德的 INFORMS 研究显示免疫抑制剂治疗原发进展型 MS(PPMS)并不能改变疾病的进展,尽管其可以减少患者头颅 MRI 新增的强化病灶。但另一项 ORATORIO 研究显示 ocrelizumab 可延缓 PPMS 患者 3 个月和 6 个月时的残疾进展,总体耐受性良好;但与安慰剂治疗相比显著增加肿瘤的发生率(2.3% vs 0.8%)。

在另一项继发进展型 MS(SPMS)的 III 期研究中,对 RRMS 治疗有效的那他珠单抗对 SPMS 的疾病进展无任何显著影响。

探索疾病进展的原因

近年来,有两种假说可解释疾病进展的原因。首先,神经病理学研究显示,在进展型 MS 患者中存在广泛的白质病变以及脑膜免疫炎症浸润,这提示在中枢神经系统内存在隐匿的免疫炎症反应。第二种可能性是由免疫介导损伤导致的继发性神经变性,一项神经病理学研究显示 MS 患者皮层神经元树突广泛丢失,与皮层脱髓鞘和轴索丢失均不相关。

此外,对于 MS 患者,不仅需要考虑临床症状显著期的疾病进展,而且需要意识到在发病前就存在的很可能的极早期事件,即 MS 的临床前期。2016 年一项注册研究显示 RRMS 患者在发病前两年就已出现认知功能减退,而 PPMS 的患者在发病前 20 年就存在认知功能障碍。这一研究结果提示,PPMS 患者可能在临床发病前就存在亚临床的疾病活动性。

另一项研究显示,在孤立综合征的患者中,男性和年龄较大者更容易进展成为 PPMS 的患者,经过 MRI 检查显示,这些患者在发病前均存在无症状的 MRI 疾病活动性。

要点小结

1. 2016 年研究显示了免疫介导治疗 RRMS 的有效性以及在治疗进展型 MS 时的局限性。

2. RRMS 患者采用 B 细胞耗竭剂治疗有效,且耐受性良好。

3. 自体造血干细胞移植治疗可减少 RRMS 和 SPMS 患者疾病活动性,但可能伴随着严重不良事件的风险。

4. Ocrelizumab 是首个可减少 PPMS 疾病残疾进展的药物,但可能增加肿瘤发生的风险。

5. PPMS 患者可能在发病前就存在认知功能障碍以及亚临床 MRI 的疾病活动性,提示 PPMS 存在症状前的免疫炎症期。

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编辑: 沈亮亮

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