每个领域都会让人弄不明白的地方，但是随着技术的进步，难题终会一个又一个被攻克，雾霾终会散尽。
在卒中临床研究进展：回眸 2016（上）中我们了解到全球脑血管病疾病危害加大、不同地区脑血管病危险因素迥异、控制血管危险因素和可预防痴呆、风险预测影像比量表更靠谱、亚洲 tPA 静脉溶拴低剂量证据不足。
脑血管病领域究竟还攻克多少个难关？还有哪些临床事件模式随着研究发生了改变？
六、伯仲之间：颈动脉狭窄是支架还是剥脱？
对于重度颈动脉狭窄到底是支架置入（CAS）好还是内膜剥脱术（CEA）好，一直是有争议的问题。2016 年两项大型研究旨在解决这个问题。
一项是发表在 N Engl J Med 上无症状颈动脉狭窄患者的 ACT1 研究（13）。这项研究共包括 1453 例无症状重度颈动脉狭窄患者，其中 1089 例患者实施 CAS，另外 364 例患者实施 CEA。主要终点采用 30 天和 1 年的卒中、心梗和死亡。结果显示，对于无症状颈动脉重度狭窄、无高危外科并发症风险的患者，颈动脉支架置入在 1 年主要复合终点与颈动脉内膜剥脱术相当。随访 5 年，两组之间的非手术相关卒中、全部卒中和生存率均无显著差异。
图 7、ACT1 试验的主要结局
另一项同样发表在 N Engl J Med 上的是大型研究 CREST10 年随访结果（14）。CREST 研究当时选择的病人是 2522 个症状性和无症状性颈动脉狭窄的病人，其中 1271 个人做了 CAS，1251 个人做了 CEA，这是当时随访的计划。2010 年发表时，总体疗效没区别，只是在亚组分析时发现这两个并发症不一样，其中支架组这一组卒中并发症高；剥脱术这一组心梗并发症高。今年发表的结果显示，CREST 的 10 年随访发现 CAS 和 CEA 对于围手术期卒中、心梗或死亡以及围手术期同侧卒中发生率没有任何差异。
图 8、CREST10 年随访结果
尚未解决的问题并不是在于手术之间本身的比较，而是手术和最佳药物治疗的比较（15）。奠定颈动脉狭窄手术治疗的时代是没有今天药物治疗的时代，颅内动脉狭窄的 SAMMPRIS 研究的结果否定了颅内动脉支架。而颈动脉狭窄是否也会有类似的结论呢？一项由佛罗里达州 Mayo 诊所的 Thomas G.Brott 牵头的研究，计划纳入 2480 个病人，随机分为三组，一组做 CEA，一组做 CAS，一组最佳药物。这项研究是值得期待的。
图 9、CREST-3 的研究设计
七、哲人其萎：苏格拉底试验的失败
抗血小板治疗一直是脑血管病急性期和二级预防的基本药物，但是由于证据的原因，多少年来急性脑血管病指南只推荐阿司匹林，是否能够使用更新、更强效的抗血小板药物一直是致力探索的领域。2016 年，国际专家组完成了评价替格瑞洛和阿司匹林的苏格拉底试验（SOCRATES）（16）。研究纳入发病 24 小时内的轻型卒中（NIHSS ≤ 5）和高危 TIA（ABCD2＞3）的 13199 例病人，一半病人使用替格瑞洛，一半病人使用阿司匹林，持续 3 个月。3 个月随访结束时，对于主要终点事件（卒中、心梗和死亡），阿司匹林组发生 7.5%，替格瑞洛组发生 6.8%，两组相差 11%，但统计学上没有意义（P = 0.067）。安全性也没有问题，3 个月用药期间替格瑞洛组并不增加任何严重出血事件。研究表明，对于发病在 24 小时内的高危 TIA 和非栓塞性缺血性卒中患者，与阿司匹林相比，替格瑞洛不降低 90 天卒中、心梗和死亡的联合事件。
图 10、SCRATES 主要结果
在做亚组分析时不同种族对替格瑞洛的反应不同，似乎亚裔人群反应更好一些（17）。这个结论对于下一个临床试验的设计和实施重点人群至关重要。2017 年即将启动全新设计的替格瑞洛用于急性缺血性脑血管病的 THALES 试验。
正值岁末，替格瑞洛治疗外周血管病的 EUCLID 试验公布（18），这个在外周血管病比较替格瑞洛是否优于氯吡格雷，尽管主要终点是阴性，但是卒中终点出现可喜的结果，即替格瑞洛优于氯吡格雷，这给替格瑞洛的下一个临床试验注入了兴奋剂。
八、高歌猛进：脑血管病精准医学研究的春天
2016 年，我国国家精准医学重点研发计划启动，承载这一使命的国家脑血管病 10 万队列正式启动。与此同时，国际顶级医学杂志《JAMA》发表个首篇脑血管病精准医学研究的原著文章（19）。
这项研究是 CHANCE 的氯吡格雷药物基因组结果，其重要发现包括，中国人 CYP2C19 慢代谢和中间代谢的人群高达 58%，携带这一功能缺失基因可以使氯吡格雷的疗效降低 20%，但是这一基因的携带并不改变出血并发症的发生率。
之后，在这一研究基础之上的 meta 分析再次证实（20），在缺血性卒中和 TIA 患者，携带 CYP2C19 功能缺失基因，其卒中和联合血管事件要明显高于不携带功能缺失基因者。这些发现，对于合理使用抗血小板治疗非常重要，同时提示药物基因组的干预试验的必要性（21）。
九、甜蜜证据：控制糖代谢异常有明确的卒中二级预防效果
糖尿病是卒中发生和复发的重要危险因素，但是迄今为止没有降糖治疗对卒中二级预防有效的直接证据。2016 年，这个僵局终于被打破，发表在 N Engl J Med 上的 IRIS 试验给出了直接二级预防有效的证据（22）。
IRIS 试验选择的患者是发生卒中和 TIA 没有糖尿病但是有糖代谢异常的患者 3876 例，糖代谢异常的定义是 HOMA 指数大于 3（HOMA 指数是指空腹血糖×空腹胰岛素/22.5）。研究对象中 1939 例每天服用吡格列酮，另外 1937 例每天服用安慰剂。随访时间为 4.8 年，随访结束时安慰剂组卒中和心梗的发生率为 11.8%，吡格列酮组发生率 9.0%, 两组相差 24%（HR = 0.76，p = 0.007）。研究结果提示，对于新近发生卒中和 TIA 的患者，如果患者没有糖尿病但存在胰岛素抵抗，接受吡格列酮治疗，其卒中和心肌梗死的发生率低于安慰剂组。
吡格列酮组新发糖尿病比例降低 52%(23)，但是也有严重不良反应，包括增加体重、水肿和骨折的风险。对于非糖尿病但有胰岛素抵抗的新发缺血性卒中和 TIA 患者，吡格列酮既能减少缺血事件发生的风险，也能降低新发糖尿病。在这个单一临床试验中，吡格列酮是预防缺血事件和糖尿病的首选药物。
有其他试验支持这一结论吗？Stroke 杂志发表了包括 IRIS 在内的 3 项试验的 meta 分析（24），其他两项试验包括日本研究 J-SPIRIT 和欧洲的 PROactive。发现吡格列酮使用可以增加卒中二级预防疗效，可以多降低 32%，提示对于伴有胰岛素抵抗、糖尿病前期和糖尿病的缺血性卒中患者，吡格列酮可以显著减少缺血性卒中和主要血管事件。
十、黯然失色：脑出血早期降压无益
脑出血患者早期降压幅度仍然是悬而未决的话题，2016 年 N Engl J Med 发表了包括中国在内的国际多中心试验 ATACH2（25）。研究共纳入急性脑出血患者 1000 例，其中 500 人用了强化降血压，另外 500 人用了标准降压。结果发现，脑出血患者将收缩压降低到 110-139 mmHg，与降低到 140-179 mmHg 相比，不能降低死亡率和致残率。
脑血管病的研究就像揭开一层层迷雾，让我对这类疾病的认识更为清楚，治疗也更为高效。但是，不知道北京的雾霾哪天能够完全消散？
更多 2016 年卒中研究进展盘点请见：卒中临床研究进展：回眸 2016（上）
王拥军教授简介
王拥军，男，汉族，中国共产党党员，1962 年出生于河北省邯郸市，1982 毕业于河北医科大学临床医学专业。主任医师、教授、博士生导师。脑血管病专家，现任首都医科大学附属北京天坛医院副院长、神经病学中心主任，国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任，国家卫计委神经内科质量控制中心主任，中华医学会神经病学分会侯任主任委员，中国卒中学会常务副会长。《Stroke and Vascular Neurology》及《中国卒中杂志》主编。
荣获首都十大健康卫士、全国卫生系统先进个人、卫生部有突出贡献中青年专家等荣誉称号，获全国「五一」劳动奖章，享受国务院特殊津贴。2011 年入选北京市卫生系统高层次卫生技术人才领军人才，北京市科委科技北京百名领军人才，获吴阶平-保罗杨森医学药学奖，2013 年所带领的团队被科技部授予首批重点领域「创新团队」，2014 年获得「药明康德生命化学研究奖」，2015 年当选「北京学者」计划、北京市医院管理局「使命」人才计划。2016 年入选「北京市高层次创新创业人才支持计划杰出人才」。
作为我国脑血管病中年学科带头人，在脑血管病医疗、教学、科研方面开展大量工作，尤其在严重危害生命的缺血性卒中领域做出积极贡献。
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