肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命性的运动神经元疾病，迄今为止尚无有效治疗方式。最近，来自西班牙的生物研究中心的 Martinez 教授在 Expert Opin Investig Drugs 杂志上，梳理了 ALS 的现阶段的临床治疗现状，以及二十余种不同机制的潜在新药，其中不少还是我们「熟悉」的用于其他神经系统疾病的药物。让我一起来更新一下知识，看看哪些是未来的希望之星！
一、背景及临床治疗现状
ALS 是一种致死性的神经退行性疾病，主要累及上下运动神经元。ALS 患者常出现肌肉萎缩无力、说话和吞咽困难，最终因呼吸衰竭而死。ALS 疾病的发病原因复杂，目前临床上被 FDA 批准的药物除利鲁唑外，没有其他药物能够治疗 ALS。
自 ALS 发现至今，仍没有有效治疗方式能够减轻病情和治愈疾病，与 ALS 疾病的以下几个特点密切相关：
1、发病人数少。ALS 是一种罕见疾病，在过去很长一段时间内，几乎没有制药公司对该疾病进行研究。
2、缺乏能够良好模拟 ALS 疾病的动物模型。在 90 年代 SOD1 模型应用推广前，没有动物模型可以模拟 ALS 疾病，并且之后研究表明 SOD1 突变在家族性 ALS 疾病患者中的比例约占 20%，并不能完全有效模拟 ALS 疾病。
3、ALS 的基因和生化指标的研究仍有欠缺。尽管根据基因和生化指标可以采取个性化治疗，通过 microRNA 的调节可能可以进行精准医疗，但 ALS 发病具体原因尚不明确，需要进一步的深入研究其发病机制。
利鲁唑是目前唯一一个被 FDA 批准用于治疗 ALS 的药物。在 ALS 疾病的治疗中，通过作用于谷氨酸通道，能延缓部分患者呼吸机的使用和气管造口的发生，延长患者 2-3 个月生命。
二、现阶段的治疗研究
Martinez 教授收集了来自 PubMed Central、美国国家卫生研究院和欧洲药物管理局在线试验数据，分析整理了 ALS 的相关临床研究，并将临床研究内容分为了以下几个部分：生物标志物、生物疗法、细胞治疗、药物再利用和新药研究。
（一）生物标记物
由于 缺乏有效的生物标记物，导致在 ALS 疾病的诊治过程中，医生不能有效判断疾病病程，从而不能很好对患者进行分类处理。而多种药物由于自身适用时期和疾病的发展阶段不相符，从而在 ALS 的治疗过程中失败。作者总结了目前在研的生物标记物如下（表 1、表 2）。
表 1 已知的生物标记物
表 2 处于临床阶段的生物标记物开发
（二）细胞治疗
细胞治疗作为一种新兴治疗手段，对于难以治疗的疾病的研究也在不断深入。在目前 ALS 疾病的临床实验中，也有通过注射细胞来治疗疾病的研究。
表 3 正在进行的细胞治疗临床试验
干细胞移植治疗是把健康的干细胞移植到患者体内，以达到修复或替换受损细胞或组织，从而达到治愈的目的。利用干细胞移植治疗的优点如下：
1. 多为自体移植，治疗安全、低毒性或无毒性，几乎无免疫排斥反应；
2. 在尚未完全了解疾病发病的确切机理前也可以应用；
3. 治疗材料来源充足，干细胞的培养和采集都不受限制，移植方便；
4. 干细胞具有多能性，能够定向分为组织细胞；
5. 干细胞是最好的免疫治疗和基因治疗载体。
（三）生物药物
1. BIIB067 (Isis-SOD1Rx)
SOD1-ALS 是 ALS 的第二常见家族形式，占家族性 ALS 的 20%。BIIB067 通过减少 SOD1 的产生来达到治疗 ALS 的作用。目前处于 I 期临床试验阶段，评估药物的安全性、耐受性和药代动力学。
2. IL-6 受体单抗（Tocilizumab）
IL-6 受体单抗是抗白细胞介素-6 受体的单克隆抗体。在 2009 年（EMA）和 2010 年（FDA）被批准用于治疗类风湿性关节炎后，其被证明有效减轻患者的炎症和进行性疾病的进展。目前处于 II 期临床，着重于评估药物的安全性和耐受性。
3. 奥扎尼珠单抗（Ozanezumab）
奥扎尼珠单抗是一种神经突增生抑制剂（Nogo-A）的单克隆抗体。I 期临床试验表明 ozanezumab 对患者的耐受性良好且安全。但 II 期临床试验的结果显示，与安慰剂治疗的患者相比没有改善的疗效。
（四）药物再利用
寻找现有批准药物的新用途，即所谓的「药物再利用」策略。药物再利用是发现和开发罕见疾病新药物的有效手段。许多不同其他医疗需求的批准药物，目前也在 ALS 疾病治疗临床开发中试验。
1. Triumeq
Triumeq 是一种抗逆转录病毒药物，用于治疗 HIV。研究表明 ALS 患者血清中的逆转录酶水平与艾滋病毒感染患者相当，在 ALS 患者的脑组织尸检中也证实了人内源性逆转录病毒（HERV）的表达。目前 Triumeq 处于 II 期临床阶段。
2. 异丁地特（Ibudilast (MN-166)）
异丁地特已批准用于治疗肺慢性阻塞性疾病，是一种磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂。正在进行 ALS 的 II 期临床研究。
3. 他莫昔芬（Tamoxifen）
他莫昔芬是雌激素受体调节剂。偶然发现 ALS 的乳腺癌患者在服用他莫昔芬之后，神经功能有所改善，并在一定程度上能够延缓病情发展。目前处于 II 期临床。
4. 美西律（Mexiletine）
美西律是一种钠离子通道阻滞剂，常用于抗心律失常。由于 ALS 神经退行过程与运动神经元过度兴奋可能相关，因此抑制神经元兴奋性的疗法可能能够阻止 ALS 的进展。目前处于 II 期临床。
5. 依佐他滨（Ezogabine）
依佐他滨（瑞替加滨）被批准用于部分性癫痫治疗。在患者来源的运动神经元中，依佐他明已经显示出降低兴奋性并延长运动神经元存活的能力。目前依佐他滨开始 II 期临床研究，以评估依佐他滨对患者运动神经元活动的影响。
6. 美金刚（Memantine）
美金刚，谷氨酸拮抗剂，与利鲁唑配伍常用于阿尔兹海默症的晚期临床，在 ALS 患者体内也有良好的耐受性和安全性。目前处于 II/III 期临床研究。
7. 雷沙吉兰（Rasagiline）
雷沙吉兰是已被批准用于治疗帕金森症的单胺氧化酶 B 抑制剂。同时，雷沙吉兰可减缓 SOD1 小鼠、少数加拿大和美国 ALS 患者的疾病进展。
8. 肉苁蓉总苷（Cistanche total glycosides）
肉苁蓉总苷（CTG）是中国批准的用于治疗阿尔兹海默症的药物，具有神经保护作用，通过激活几种保护途径，刺激大脑成体神经干细胞的神经元分化，改善长期恢复，起到抗凋亡作用。该其临床试验由北京大学发起，目前数据不得知。
9. 米西替尼（Masitinib）
米沙替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。口服米沙替尼后，SOD 1 小鼠脊髓中异常神经胶质细胞、微胶质细胞的增生和运动神经元病理学的减少表明能够通过减少炎症来减缓 ALS 的进展。
10. 甲基钴胺素（Methylcobalamin）
甲基钴胺素在皮质神经元的保护作用类似于微生物 B12，在英国的临床研究刚刚结束。结果表明如果在 ALS 疾病早期服用，可以显著延长 ALS 患者的存活和延缓进展。
11. 依达拉奉（Edaravone）
依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂），原用于治疗脑梗塞引起的神经病变，在 ALS 患者临床治疗中也取得较好效果。依达拉奉在日本已被批准用于 ALS 的临床治疗，目前正递交 FDA 等待审批。
（五）临床研发中的新药
1. Tirasemt
Tirasemt 是一种快速骨骼肌钙蛋白激活剂，能够增加小鼠的肌肉力量、性能，和调节肌钙蛋白 C 释放钙的速率。同时也显示出了扩增人类骨骼肌反应的潜力。目前处于 ALS 治疗 III 期研究阶段。
2. 阿莫氯醇（Arimoclomol）
阿莫氯醇是胰岛素抵抗和糖尿病并发症的候选小分子药物，同时也对 SOD-ALS 小鼠中去神经支配的肌肉有保护作用，目前正在 II 期/ III 期研究中。
3. RNS60
RNS60，含有电荷稳定的氧纳米泡沫结构的 0.9% 盐水，是一种电改变的含水流体新型治疗剂。尽管没有活性药物成分，但 RNS60 已在不同模型中被证明具有抗炎和神经保护作用，在髓鞘上也有保护作用表明在 ALS 可能存在保护作用，目前正招募志愿者。
4. Cu(II)ATSM
PET-成像剂 Cu（II）ATSM 能在几分钟内将铜递送到中枢神经系统中，可以恢复 SOD1 转基因小鼠中的铜稳态，改善运动功能以及生存状态。口服 Cu（II）ATSM 制剂目前已经处于 I 期临床。
5. NP001
NP001 是炎性巨噬细胞和单核细胞的小型杂环分子调节剂，能降低 ALS 患者的炎症反应。在 ALS 患者的 I 期研究中，表现出安全和耐受性。目前处于 II 期临床中。
6. （R）-罗沙星醌的（EPI-589）
罗沙星醌是一种抗氧化剂，尽管在 ALS 模型中的作用并没有研究数据，但 Edison Pharmaceutical 发起了 II 期临床试验在 ALS 患者中来验证该药的安全性和耐受性。
7. GDC-0134
GDC-0134 是一种双亮氨酸拉链酶（DLK）的抑制剂。DLK 能调节神经元再生，对促进神经保护和防止轴突变性方面具有抑制作用，因此可能对于治疗 ALS 患者有很大帮助。目前处于 I 期临床。
（六）小结
在 ALS 的疾病治疗中，不仅仅因为疾病严重和社会需求大，还包括有效靶点和动物模型的缺乏，导致 ALS 的治疗是中枢神经系统疾病治疗的最大挑战之一。
然而，由于 ALS 疾病逐渐受到重视，其机制研究也越来越深入，各种治疗研究不断被推进。在生物标志物、生物疗法、细胞治疗、药物再利用和新药研究等方面，都有着多方面、多靶点、多机制的治疗方式，这对 ALS 的治疗将有着极大地推进作用。
但值得一提的是，文内提到的研究都在逐步有序地推进，我们期待在不久的将来能够看到 ALS 治疗更多的利好消息。
