男，48 岁，四肢麻木 10 天，无力 3 天。初为双足、双手麻木，走路踩棉花感，此后逐渐出现双小腿、双臂麻木；3 天前出现双上肢无力，尤其抬高时明显，双下肢无力，下蹲站起困难，行走不稳。既往史无特殊，发病前无感冒、腹泻病史。父母健在，否认遗传病家族史。
内科查体：全身淋巴结未及肿大，心肺阴性，肝脾肋下未触及。专科查体：神清，言语清晰，对答切题，定向力、记忆力和计算力正常，颅神经未见阳性体征，颈软，四肢肌肉未见明显萎缩，双上肢近端肌力 4 级，远端肌力 5-级，双下肢近端 3 级，远端 4 级，四肢腱反射未引出，双侧病理征阴性，双肘及双膝以下音叉振动觉、针刺觉减退。
定位诊断思路见下图:
定性诊断思路如下：
肌电图检查结果：
神经传导测定结果如下：
左尺神经运动传导测定肘下-腕节段见传导阻滞和波形离散
针极肌电图双侧第 I 骨间肌、胫前肌、腓肠肌未见正锐波和纤颤电位，大力收缩募集正常。
肌电图结果分析：
神经传导测定运动传导见双侧正中、尺神经、胫后神经 DML 明显延长（>120% 正常高值），波形离散，MCV 明显减慢（<85% 正常低值），CMAP 波幅明显降低（<80% 正常低值）；感觉传导测定见双正中、尺神经 SNAP 未引出，双侧腓肠神经 SCV 降低；运动传导 CMAP 波幅明显降低、感觉传导 SNAP 波形上肢未引出，提示轴索损害可能，但由于 DML 明显延长、MCV 明显减慢、波形离散、传导阻滞均符合脱髓鞘的电生理标准，故考虑 CMAP 波幅明显降低和 SNAP 波形未引出为远端传导阻滞所致而非轴索损害。
双侧尺神经 F 波潜伏期明显延长（>120% 正常高值），出现率降低，提示神经根受累；针极肌电图上下肢肌肉未见自发电位，提示轴索损害不明显，但由于病程尚短，必要时可复查。综上，肌电图提示多发性神经根神经病，运动感觉纤维重度脱髓鞘损害。
入院后查脑脊液提示蛋白细胞分离，血神经节苷脂抗体阴性。
最终诊断：急性炎症性脱髓鞘性神经根神经病（AIDP）。
患者入院时 GBS 残疾量表评分 4 分，MRC 评分 48 分，予丙球 0.4 g/kg.d 连用 5 天冲击治疗后 3 天肢体麻木、无力明显改善 GBS 残疾量表评分 2 分，MRC 评分 55 分，但 3 周后又出现肢体无力加重，GBS 残疾量表评分 3 分，MRC 评分 50 分，再予丙球 0.4 g/kg.d 连用 3 天治疗后肢体无力明显改善，出院时 GBS 残疾量表评分 1 分，MRC 评分 58 分。
基于本病例的问题
1、引起快速进展性肢体无力的疾病有哪些？
临床上可引起快速进展性肢体无力的疾病很多，可伴或不伴呼吸肌无力，这些疾病如下：
导致快速进展性肢体无力（伴或不伴呼吸衰竭）的疾病 |
中枢神经系统 |
脑炎、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、脑干或脊髓压迫、脑膜恶性肿瘤 |
运动神经元 |
脊髓灰质炎、西尼罗河脊髓炎、肌萎缩侧索硬化、进行性肌萎缩症 |
神经丛 |
神经痛性肌萎缩、糖尿病 |
神经根 |
GBS、急性起病的 CIDP、莱姆病、巨细胞病毒相关神经根炎、HIV 相关神经根炎、脑膜癌病 |
周围神经 |
GBS、急性起病的 CIDP、医源性、中毒、危重症肌病-神经病、血管炎、白喉、卟啉症、硫胺素缺乏、莱姆病、代谢性疾病或电解质紊乱（低钾血症、磷酸盐血症或镁血症、低血糖） |
神经肌肉接头 |
重症肌无力、肉毒中毒、中毒 |
肌肉 |
危重症肌病-神经病、线粒体病、急性横纹肌溶解症、多发性肌炎、皮肌炎 |
2、GBS 的临床亚型包括哪些？
GBS 实际上包括一组异质性疾病，按临床特征可以分为 GBS 和 Miller-Fisher 综合征（MFS）两大临床亚型，其中 GBS 包括经典型 GBS 和 5 种局限型 GBS，咽颈臂型、双侧面肌无力伴麻木、截瘫型、偏瘫型，以及多颅神经炎型；MFS 还包括中枢亚型 Bickerstaff 脑干脑炎（BBE）。
此外，各种不同亚型的 GBS 还可以有不完全型，比如咽颈臂型 GBS 的不完全型急性咽肌麻痹；MFS 的不完全型有急性共济失调性神经病、急性眼外肌麻痹、急性眼睑下垂、急性瞳孔散大；BBE 的不完全型急性共济失调嗜睡综合征。
图 1. GBS 各种亚型肌无力模式图. 红色阴影区域为肌无力的分布区，双影表示 MFS 和 BBE 存在共济失调，Zzzzz 表示 BBE 存在意识障碍。
3、GBS 患者的腱反射都是减弱或消失的吗？
多数 GBS 患者都会出现无力肢体的腱反射减弱或消失，但并非所有 GBS 患者都会出现腱反射减弱和消失，约 10% 的 GBS 在病程中表现为腱反射正常或活跃。Yuki 等对 213 例 GBS 进行回顾性研究，发现 8 例腱反射正常，15 例腱反射亢进，这些腱反射正常或亢进的 GBS 患者多表现为单纯运动症状，抗 GM1、GM1b、GD1a，或 GalNAc-GD1a 抗体阳性。GBS 患者腱反射正常或者亢进可能机制为脊髓抑制中间神经元受累，此外，如果 GBS 合并 BBE 时也可以出现腱反射正常或亢进。
4、AIDP，AMAN 和 AMSAN 的电生理标准是什么？
GBS 按神经电生理特征可以分为脱髓鞘型 AIDP 和轴索损害型 AMAN、AMSAN， AIDP 有脱髓鞘特征（运动神经传导速度降低，远端运动潜伏期延长，F 波潜伏期增加，传导阻滞，以及波形离散）而 AMAN 或 AMSAN 没有脱髓鞘的特征。GBS 的电生理诊断标准多达 14 种，不同诊断标准的差别在于诊断 GBS 需要几根神经存在脱髓鞘病变/轴索损害，如何判断某一根神经存在脱髓鞘/轴索损害，以及如何判断某个电生理指标异常。
国内外使用最多的电生理诊断标准是 Ho 诊断标准和 Hadden 诊断标准，具体的电生理标准如下：
分型 | 诊断标准 |
AIDP | MCV<90%LLN（如果末端 CMAP 波幅<50%LLN，MCV<85%LLN） |
DML>110%ULN（如果末端 CMAP 波幅<100%LLN，DML>120%ULN | |
无波形离散的证据（Ho 标准）； 末端 CMAP 波幅 ≥ 20%LLN 时，近端 CMAP 波幅/远端 CMAP 波幅<0.5（Hadden 标准） | |
F 波潜伏期>120%ULN | |
发病 2 周内至少 2 条神经出现以上一种电生理现象（Ho 标准）； 至少 2 条神经出现以上一种电生理现象；或者当其他神经兴奋性丧失时，有 1 条神经末端 CMAP 波幅 ≥ 10%LLN，并且至少出现以上 2 种电生理现象（Hadden 标准） | |
AMAN | 不存在以上任何一种脱髓鞘的电生理现象（Hadden 标准规定当末端 CMAP 波幅<10%LLN 时允许存在以上一种脱髓鞘的电生理现象） |
至少 2 条神经末端 CMAP 波幅<80%LLN | |
AMSAN | 不存在以上任何一种脱髓鞘的电生理现象 |
至少 2 条神经末端 CMAP 波幅<80%LLN | |
至少 2 条神经末端 SNAP 波幅<50%LLN |
注：LLN，正常低值；ULN，正常高值；
5、GBS 患者「腓肠神经豁免」的含义及其机制？
GBS 患者感觉神经传导有一个特征性表现是「腓肠神经豁免」，指 GBS 患者腓肠神经感觉传导相对保留的现象。
不同文献对「腓肠神经豁免」的电生理定义不同，曾使用过的定义包括正中神经/尺神经/桡神经 SNAP 波形消失而腓肠神经 SNAP 正常或存在；腓肠神经 SNAP 正常或大致正常而且至少有两条上肢神经（正中、尺或桡神经）SNAP 异常；（腓肠神经 SNAP 波幅+桡神经 SNAP 波幅）/（正中神经 SNAP 波幅+尺神经 SNAP 波幅）>1，以及正中神经或尺神经 SNAP 波幅较正常值下降的幅度大于腓肠神经 SNAP 波幅较正常值下降的幅度。
Hiew 等对不同的电生理定义进行了系统的研究，发现以「正中神经 SNAP 波形消失而腓肠神经 SNAP 正常或存在」为定义可将 AIDP 与轴索型 GBS 区分开，尽管敏感性仅为 15.2% 和 21.7%，但特异性为 100%。
关于 GBS 患者腓肠神经豁免的机制，多数学者认为腓肠神经感觉传导在小腿中下 1/3 交界处刺激，外踝处记录，记录点距离易受累的神经末梢较远是可能的原因；还有部分学者认为 GBS 免疫攻击易累及血神经屏障薄弱的部位如神经根或者神经易嵌压处（如正中神经腕部和尺神经肘部）是腓肠神经豁免的原因。神经病理研究发现存在腓肠神经豁免的 GBS 患者腓肠神经尽管也存在广泛的巨噬细胞浸润，但与其他神经相比病变相对较轻。
6、GBS 的诊断标准是什么？
GBS 有多个诊断标准，国外较常用的诊断标准是 Brighton 诊断标准，根据 GBS 患者满足诊断标准的情况分为不同的诊断级别，具体如下：
a 如果未行脑脊液检查或者结果不详，神经传导测定须符合 GBS 某种亚型的特征.
最新的标准是 2014 年发表在 Nature review in neurology 上的 GBS 新分类及其诊断标准，将 GBS、MFS 和 BBE 作为一个疾病谱，并根据临床受累部位对疾病谱中的表型进行了分类，提出相应的诊断标准：
7、如何评价 GBS 患者病情严重程度？
评估 GBS 患者病情严重程度最常用的量表是 GBS 残疾量表（GBS disability scale），评分 ≤ 2 分的患者属于轻症患者。由于 GBS 残疾量表没有对上肢的神经功能进行评估，临床上也常使用 MRC 总分（MRC sum score）来进行评分，该评分对双上肢三角肌、肱二头肌和腕伸肌，双下肢髂腰肌、股四头肌和胫前肌共 12 块肌肉的肌力进行评估，每块肌肉的 MRC 肌力 0～5 级对应相应的分数，总分为 60 分。
GBS 残疾量表（GBS disability scale） | |
级别 | |
0 | 健康 |
1 | 症状轻微，可以跑 |
2 | 无辅助下可步行 10 米，但不能跑 |
3 | 在辅助下可步行 10 米，穿过空旷区域 |
4 | 卧床或依赖轮椅 |
5 | 需要辅助通气 |
6 | 死亡 |
8、如何区别复发性 GBS、GBS 相关性症状波动和急性起病的 CIDP？
复发性 GBS 的定义是：GBS 患者的神经系统症状体征至少出现 2 次发作；首次发作或前次发作后患者的神经病学症状体征完全恢复或接近完全恢复（GBS 残疾量表得分 ≤ 1），但 ≥ 2 个月后再次出现复发；首次发作或前次发作后患者的神经病学症状体征不完全性部分恢复（GBS 残疾量表得分 ≥ 2），但 ≥ 4 个月后再次出现复发。
GBS 治疗相关性波动（TRF）的定义是：经 2～5 天内静脉输注 2 g/kg 的 IVIg 治疗后，患者的 GBS 残疾量表评分至少降低 1 分或 MRC 评分至少提高 5 分，或者在>1 周的时间内患者的神经系统症状体征虽无改善但却趋于稳定，但发病后 2 个月内，患者的 GBS 残疾量表评分至少增加 1 分、或 MRC 评分至少降低 5 分。其原因可能为患者的自身免疫活动相对较长，超过了治疗效果的持续时间。
对急性发病型 CIDP（A-CIDP）的定义是：患者首次发作时，虽于发病后 8 周内神经病学症状体征恶化至最严重程度，但病程却呈慢性连续性进展。
GBS-TRF 患者于治疗后仅出现 1～2 次症状体征的恶化，且症状体征的恶化通常出现的更早、均于首次发病后 9 周以内出现；相比之下，大多数 A-CIDP 患者，症状体征的恶化多出现于首次发病后 9 周以后，如果出现 3 次以上症状体征的恶化也支持 A-CIDP。然而，这些区别并非是绝对的，CIDP 也可以表现为单相病程、甚至也可以在接受了一个疗程的治疗之后达到完全缓解。
神经电生理检查并不能很好地将 GBS 与 CIDP 区别开来，复发性 GBS 的以下特点可与 A-CIDP 相鉴别：患者腱反射恢复后出现很长一段时间的无症状期、起病迅速、发病后 1 周内通常出现面瘫且脑脊液蛋白含量正常；复发性 GBS 诱发因素往往更常见，而且通常每次复发均有相似的诱发因素出现，如破伤风疫苗接种、柳氮磺吡啶药物的使用、妊娠等；此外，复发性 GBS 通常较严重，复发时的呼吸肌麻痹及球麻痹出现率、总体严重程度，与首次发作时相比，可以相似、也可以不同。
9、GBS 的免疫调节治疗策略
GBS 是一种免疫性神经病，因此其主要的治疗免疫调节治疗。RCT 研究已证实 IVIg 和血浆置换是 GBS 有效的治疗药物，血浆置换常规的方案是 2 周 5 次，每次置换 2～3L 血浆；IVIg 总量为 2 g/kg 体重，常规用法是分 5 天使用（0.4 g/kg/d），也可在 2 天内用完（1.0 g/kg/d），国外研究发现 5 天方案的副作用更少，而且丙球疗程较短的患者更容易发生治疗相关的症状波动。
GBS 的免疫治疗策略可参见下表。有部分 GBS 患者即便使用了 IVIg 和血浆置换治疗，仍存在严重的肢体无力，或者恢复缓慢，因此一直以来学者们都在探索其他治疗药物。
口服激素或者静脉滴注甲基强的松龙治疗已经证实无效，IVIg 联合甲基强的松龙治疗的效果并不比单用 IVIg 更佳，尽管联合治疗可能有一定的短期效果；在血浆置换后加用 IVIg 治疗并没有比单独血浆置换或 IVIg 治疗获得额外的益处。对于丙球和血浆置换治疗无效的患者，也可以考虑使用 Eculizumab，这是一种人源化单克隆抗体，与补体因子 C5 有高度亲和力，可与之结合并阻止其裂解为 C5a 和促炎症的细胞溶解性 C5b-9 复合体，目前欧洲和日本正在进行临床研究评价 Eculizumab 治疗 GBS 的有效性。
治疗策略及建议 | |
开始治疗的时机 | GBS 残疾评分>2 分的患者诊断后即应尽早开始治疗以防止神经继续损害；发病 2 周后开始 IVIg 治疗或发病 4 周后开始血浆置换疗尚不明确。 |
症状轻微的 GBS | GBS 残疾评分 ≤ 2 分的患者一般可先予支持治疗，但如果症状快速进展，或者出现自主神经功能损害、球部和面神经麻痹，可以给予 IVIg 或血浆置换治疗。 |
GBS 变异型 | 单纯 MFS 可仅予支持治疗，但对于合并肢体无力或球麻痹的 MFS 或者 BBE，应予 IVIg 或血浆置换治疗。 |
儿童 GBS | 首选 IVIg 治疗，因 IVIg 比血浆置换方便。 |
疗效不佳时 | 目前尚无证据表明对于重症患者在血浆置换后继以 IVIg 治疗有效；应避免在 IVIg 治疗后使用血浆置换；重复使用一个疗程 IVIg 治疗是否有效尚有待临床研究结果。 |
治疗相关的症状波动 | 尽管尚无 RCT 研究的证据，但在出现治疗相关的症状波动后可以重复使用 IVIg 或血浆置换治疗；如果出现 3 次以上 TRF 或者发病 8 周后出现症状加重，应考虑 CIDP 急性发作的诊断。 |
10、GBS 患者的预后如何？如何预测 GBS 患者的预后？
尽管 GBS 一直被认为是一种自限性疾病，但不同亚型病情严重程度差异较大，因此具有一定的致死性和致残性。欧美国家 GBS 的死亡率为 3%～7%，患者多死于疾病的急性进展期，死亡原因多为通气功能不全或肺部并发症，或自主功能障碍，如心律失常等。存活的患者可有残留的症状和功能缺损，如疼痛或疲劳感，20% 患者发病 6 个月后仍不能独立行走，但多数患者在发病 1 年内，部分患者甚至 3 年内症状仍可继续改善，乃至痊愈。
由于 GBS 的临床进程和预后个体化差异较大，早期识别预后不良的患者，采取更积极的治疗措施，从而改善预后。一项纳入 397 例 GBS 患者的研究发现，高龄（大于 40 岁）、前驱腹泻（发病前 4 周内）、入院时和入院 1 周时 MRC 总分低是 GBS 患者发病后 4 周、3 个月和 6 个月不能行走的独立危险因素，并根据这些预后因素建立预后预测模型：修订 Erasmus GBS 结局评分（mEGOS）。
mEGOS 分入院时和入院 7 天两个时间点，前者总分 9 分，后者总分 12 分，分数越高，发病后 4 周、3 个月和 6 个月不能行走的可能性越大，入院 7 天的 mEGOS 比入院时 mEGOS 具有更好的预测效能。
呼吸衰竭是 GBS 患者主要死因，呼吸衰竭与疾病进展速度肢体无力严重程度、腓总神经传导阻滞，以及低肺活量有关。可以用 Erasmus GBS 呼吸衰竭评分（EGRIS）来预测发生呼吸衰竭的风险，分数越高，发生呼吸衰竭的风险越大，0 分和 7 分发生呼吸衰竭的风险分别为 1% 和 91%。
Erasmus GBS 呼吸功能不全评分 | ||
项目 | 分类 | 分数 |
出现无力症状距离入院的时间 | >7 天 | 0 |
4～7 天 | 1 | |
≤ 3 天 | 2 | |
入院时面部和/或球部肌肉无力 | 无 | 0 |
有 | 1 | |
入院时 MRC 总分 | 60～51 | 0 |
50～41 | 1 | |
40～31 | 2 | |
30～21 | 3 | |
≤ 20 | 4 | |
EGRIS | 0～7 | |
参考文献
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10. Ruts L, Drenthen J, Jacobs BC,van Doorn PA. Distinguishing acute-onset CIDP from fluctuating Guillain-Barresyndrome: a prospective study. Neurology 2010;74:1680-1686.
作者：福建医科大学附属协和医院 神经内科 邹漳钰
