近期在临床上先后碰到好几例房颤脑栓塞患者伴发出血转化，困扰于是否及何时重启抗凝治疗，于是求助于文献，以下针对这个问题同大家分享。这里所指的脑出血包括两个方面一个是脑栓塞后出血转化，一个是脑实质出血。
抗凝治疗是房颤患者预防缺血性卒中最有效的治疗，随着抗凝治疗普及率的增高，也带来了令我们恐惧的并发症，那就是脑出血。当我们面对合并脑出血的房颤患者时，内心充满了纠结，该不该重启抗凝治疗，以及何时重启。
问题 1：该不该重启抗凝治疗？
出于对脑出血的恐惧，我们对是否重启抗凝治疗迟迟不敢做出决定。目前国际指南也缺乏相应证据告诉我们应该怎么做。既往在缺血性卒中的抗凝研究中，合并脑出血的患者都被排除了，只有一些小样本的病例对照或队列研究试图回答这个问题。如何评估权衡房颤患者缺血性卒中和出血性卒中的风险，近年来有一些相对大样本的研究做出了努力。
2014 年，stroke 上一篇文章指出，对缺血性卒中及出血性卒中的卒中幸存者进行随访，发现脑出血幸存者中，缺血性卒中的复发性远高于出血性卒中 [1]，这就说明对缺血性卒中的预防重任高于出血性卒中。
FribergL 等人还指出了脑出血本身就是房颤患者栓塞事件的一个独立危险因素 [2]。这就为合并脑出血的房颤患者是否应该重启抗凝定下了一个基调，正因为有了脑出血病史才更需要重视对缺血性卒中的预防。
于是研究者们开始探讨，重启了抗凝治疗真的能降低栓塞事件的复发吗？
最近的两个丹麦观察研究似乎给出了答案。一个纳入了 1752 例患者的观察性研究发现抗凝治疗能明显降低缺血性卒中/栓塞事件，全因死亡的发生率（/100 人年）（抗凝：未治： 抗血小板，13.6： 27.3： 25.7），而未能明显增加出血风险（/100 人年）（抗凝： 未治疗： 抗血小板，8.0： 8.6： 5.3）[3]。
另一个研究则纳入了 6369 名患者，最终发现对于有抗凝指征的患者在出院后给予口服抗凝治疗能明显降低死亡和栓塞事件的风险，而不增加大出血的风险。相反服用抗血小板药物不能显著改善临床结局 [4]。这两个试验似乎告诉我们对有抗凝指征的脑出血后患者还是有必要给予口服抗凝治疗的。
问题 2：应该何时重启抗凝治疗？
早在 2010 年就有研究者挑战了这个难题。
一个最大的回顾性研究分析了三家三级医院一共 234 名患者的资料，指出最好在脑出血后 10 至 30 周再重启抗凝，以避免早期脑出血的高复发风险 [5]。另一个系统研究则分析了 492 例患者，指出对于栓塞高风险患者应在脑出血 3 天后重启抗凝 [6]。但这两个研究都有很多局限性，主要表现为样本量小，而且为回顾性研究，纳入的患者和试验异质性高，质量偏低。
今年 stroke 上发表了最大样本的一个回顾性研究，一共 2619 例患者。首先这个研究肯定了重启抗凝治疗能降低 3 年内的栓塞风险，并且不会明显增加再出血风险。其次指出不管对栓塞高危或低危患者来说，脑出血后 7 至 8 周重启抗凝是最佳的，即优化了获益，有最大化降低了风险 [7]。
总结
就目前的研究证据来说，脑出血后重启抗凝似乎合情、合理，但现有的证据都建立在回顾性观察研究基础上，要进一步得到确实可靠的证据，还需要随机对照研究的实施。
同时对于一个脑出血后的房颤患者，还需结合其临床特点，CHA2DS2-VASc，CHA2DS2 等栓塞风险量表评分，Has-bled 等出血风险评分综合评估，再来决定是否及何时重启抗凝似乎更安全一些。
参考文献
[1]. Pennlert J, Eriksson M, Carlberg B, Wiklund PG. Long-term risk and predictors of recurrent stroke beyond the acute phase. Stroke. 2014;45:1839–1841.
[2]. Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J. 2012;33:1500–1510.
[3]. Nielsen PB, Larsen TB, Skjøth F, Gorst-Rasmussen A, Rasmussen LH, Lip GY. Restarting anticoagulant treatment after intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation and the impact on recurrent stroke, mortality, and bleeding: a nationwide cohort study. Circulation. 2015;132:517–525.
[4]. Ottosen TP, Grijota M, Hansen ML, Brandes A, Damgaard D, Husted SE, et al. Use of antithrombotic therapy and long-term clinical outcome among patients surviving intracerebral hemorrhage. Stroke. 2016;47:1837–1843.
[5]. Majeed A, Kim YK, Roberts RS, Holmström M, Schulman S. Optimal timing of resumption of warfarin after intracranial hemorrhage. Stroke. 2010;41:2860–2866.
[6]. Hawryluk GW, Austin JW, Furlan JC, Lee JB, O』Kelly C, Fehlings MG. Management of anticoagulation following central nervous system hemorrhage in patients with high thromboembolic risk. J Thromb Haemost. 2010;8:1500–1508.
[7]. Pennlert J, Overholser R, Asplund K, Carlberg B, Van Rompaye B, Wiklund PG, Eriksson M. Optimal Timing of Anticoagulant Treatment After Intracerebral Hemorrhage in Patients With Atrial Fibrillation. Stroke. 2017;48(2):314-320.
作者： 张霞，徐加平，曹勇军，张伟，刘娜，储丹丹，王静，胡伟东，赵合庆 苏州大学附属第二医院神经内科
