临床依据 TOAST 分型可将缺血性卒中分为不同亚型，其中心源性脑栓塞大约占 30%，不仅如此，在大约占 30% 至 40% 的隐源性卒中病例中，有高达 60% 的病例可能在之后明确为心源性栓塞。
近期，来自美国的学者 Sacchetti 教授发表在 Semin Neurol 杂志上发表了一篇关于心源性脑栓塞的综述，详细总结了此类卒中的评估、诊治策略，让我们来一起学习一下。
定义
依据 TOAST 分型标准，心源性栓塞是指源于心脏的血栓所致的动脉栓塞。心源性栓塞存在三种发生机制：血流稳态异常或心脏结构损害所致左心腔的局部血栓形成，心脏瓣膜病或静脉系统至动脉系统的反常栓塞。
临床表现
栓塞性卒中的临床特点包括突发的神经系统功能缺损表现（常为皮层受累），在起病时即达疾病高峰。通常，最初的严重功能缺损在数小时或数天内有所改善，主要的原因是由于血栓的自发溶解及栓塞血管再通。
怀疑心源性栓塞者的诊断评估
脑实质影像学
所有怀疑卒中或 TIA 的患者均应行头颅影像学检查排除脑出血。最初的头 CT 可能发现慢性皮层梗塞灶，可能提示既往的栓塞事件。MRI 在检测急性脑缺血中优于 CT。DWI 常可发现一个至数个边界清楚的皮层梗塞灶，且位于不同的血管供血区。若梗塞灶均位于同一血管供血区，需排除大动脉粥样硬化所致动脉至动脉栓塞或低灌注。
尽管大多数心源性栓塞累及皮层，但也可以出现皮层下、丘脑及脑干卒中，临床医师需从临床表现、不同的危险因素及神经影像中区分腔隙性梗塞及心源性栓塞。对于同时发生的多发性脑梗塞，尤其是年轻患者或伴有系统性疾病的患者，需要考虑的其他不常见的病因如夹层、血管炎、可逆性脑血管收缩综合征等。
心脏评估：（1）重视肌钙蛋白的检测
依据 AHA/ASA 指南，所有怀疑卒中或 TIA 者均应行心电图及心肌损伤标志物检查，尤其是肌钙蛋白。
入院时肌钙蛋白的升高可在近三分之一的缺血性卒中患者中出现。一项观察研究发现，入院时肌钙蛋白升高水平可作为致死率的预测因子。其他被发现与心源性卒中相关的结构及生化标记物包括，左心房直径、左心耳形态与功能障碍、心电图的 p 波异常，阵发性室上型心动过速及 NT-前 BNP 蛋白。
目前还需要进一步研究明确具有这些生物标记物的患者是否可通过抗凝治疗预防卒中再发而获益。
心脏评估：（2）重视阵发性房颤的检测
持续的心律监测对检测阵发性心律失常至关重要，根据监测设备及持续时间的不同，发现阵发性房颤的概率为 3.2～30% 不等。
住院患者的远程监控可发现约 10% 的新发房颤，但对于心源性栓塞或者原因不明的卒中的患者若未发现房颤，还应进行更长时间的监测。一项 SMART 研究显示对于原因不明的缺血性卒中患者进行长达 30 天的心律监测，发现 11% 的患者存在阵发性房颤，这些患者中绝大多数并无任何症状。
心脏评估：（3）结构异常的检测
经胸壁心脏彩超（TTE）可提供关于心脏结构异常、运动功能、潜在的卵圆孔未闭（PFO）、房间隔缺损、室壁动脉瘤或者心脏血栓等信息，经食道彩超（TEE）可更好的评估左心耳、左心房、主动脉弓及心脏分流情况。但大多数其情况下，经胸壁彩超因其不具有侵袭性，更安全价廉而应用更为广泛。
心脏核磁（CMR）检查被认为是一种在缺血性卒中患者中进一步评价心脏结构的更可靠且非侵袭性的诊断方式。事实上，CMR 更适于诊断心脏肿瘤及各种心脏肌病，在检测主动脉弓疾病与心脏血栓，以及评估左心房结构与动力学功能方面与经胸壁心脏彩超相当。
心源性栓塞的常见病因：
表 1 心源性卒中的病因、风险和治疗
LAVD：左心室辅助装置（left ventricular assist device）, TAVR: 经导管主动脉瓣置换术（Transcatheter Aortic Valve Replacement），AVR 主动脉瓣置换术（Aortic Valve Replacement）
心房颤动及房性心律失常
1）流行病学及发病机制
心房颤动是心源性卒中最常见的危险因素。房颤是一种常见的疾病，发生房颤的危险因素包括年龄、祖先为欧洲籍、高血压、糖尿病、体重（体重指数为超高）、甲亢、酗酒及心电图显示左心室肥厚及左心房增大。
Framingham 心脏研究发现 50～59 岁人群的卒中中房颤所致者可占 1.5%，但在 80～89 岁人群中可占接近 24%。房颤也是卒中严重程度、复发与致死的独立危险因素。阵发性房颤、持续性房颤与永久性房颤在其卒中风险与抗凝治疗获益中无明显差异。围手术期房颤的发病例约为 0.4～40%，尤其是在心胸外科手术中发病率更高。围手术期房颤患者可显著增加卒中风险
虽然心房颤动被认为是卒中及其他系统性栓塞事件的危险因素，但其确切联系并不清楚。一直以来都认为房颤患者不协调的心房收缩导致血流停滞及血栓形成是左心房血栓形成的机制，左心耳位置更易形成。该血栓可栓塞动脉系统，继而导致卒中或其他系统性动脉栓塞。
近期两项临床研究挑战了这一经典理论，并提出房颤可直接导致血栓形成，从而引起卒中或系统性栓塞。TRENDS 临床研究发现在接受了心脏起搏器或除颤器者且至少有一项卒中危险因素（包括心衰、高血压、年龄大于等于 65 岁、糖尿病或既往血栓栓塞事件）的患者中，仅有 30% 的患者在卒中前 30 天内发现房颤。
同样的现象在 ASSERT 研究中也有发现。因此，房颤可能是心房疾病的一种现象，而并非导致血栓形成的直接病因。越来越多的研究者关注于血栓形成可能是源于潜在的心房肌病，以及该机制对卒中二级预防策略的影响。
2）治疗
一旦卒中被认为源于心源性栓塞并与房颤相关，应当考虑抗凝治疗为治疗主体。尽管抗凝治疗在此类人群中的获益已经明确，但许多适宜人群仍因各种各样的原因并不使用抗凝治疗。全面的风险收益分析及多学科讨论对每位患者都至关重要。FDA 批准的口服抗凝剂常常包括维生素 K 拮抗剂（VKA；华法林）、直接血栓抑制剂（达比加群）、Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）。
在选择抗凝剂时，与患者协商十分重要，许多因素诸如效力、费用、药物可获取性、患者对治疗的依从性、出血风险、可逆转性及共病等均需要考虑且需要与患者商讨。
缺血性卒中后何时启动抗凝治疗是一个具有挑战性的问题，临床医师需衡量其相关的出血转化风险的弊与减少缺血性卒中再发风险的利。HAEST 研究将发生缺血性卒中 30 小时内的患者随机分为肝素组及阿司匹林组，发现两组在 14 天内的卒中复发风险并无明显差异，在第 14 天及 3 个月的预后中也无明显差异。
另一项纳入了 1029 名患者的 RAF 研究发现，在卒中后第 4～14 天口服抗凝药物，相对于在这个时间段之前或者之后启动治疗，可显著减少卒中复发风险，同样在减少缺血性卒中及 TIA 复发中具有显著优势。尽管该阶段的抗凝治疗还有与药物相关的症状性颅内出血发生风险更低的数据趋势，但并无显著性。
有趣的是，单独使用低分子肝素或者使用低分子肝素桥接口服抗凝剂者具有更高的出血风险。两项小样本研究也发现早期启动口服抗凝药物者可减少颅内出血的风险，但还需要大规模临床试验来证明。
根据 AHA/ASA 指南，静脉使用肝素或者低分子肝素作为使用口服抗凝药物的桥接治疗推荐用于血栓栓塞风险高的人群，如 CHADS2 评分为 5～6 分，近三月的卒中或 TIA 及具有风湿性心脏瓣膜病者。
对于来源不明的栓塞性卒中患者，抗凝治疗可能获益，这是由于这些患者中一大部分可能具有潜在心源性因素促使形成血栓。
WARSS 研究比较了华法林与阿司匹林在卒中二级预防中的作用，显示这两组在 2 年的卒中或死亡终点事件的发生中并无显著差异，但 WARSS 研究并未局限于心源性卒中患者，还纳入了大血管病变与小血管病变者。进一步的亚组分析发现对于 NT-proBNP>750pg/ml 的患者，华法林优于阿司匹林。
目前正在进行的 RE-SPECT ESUS 临床试验及 NAVIGATE ESUS 临床试验评估了达比加群及利伐沙班相比于阿司匹林在不明原因的栓塞性卒中患者卒中二级预防中的效力。
在房颤患者中，绝大多数心脏血栓局限于左心耳，这是由于其解剖特点及房颤患者的病理改变。因此，除了抗凝治疗，左心耳封堵也算是减少房颤患者卒中风险的新方法。WATCHMAN 是 FDA 批准的用于左心耳封堵的医疗器械。由于 WATCHMAN 植入后需要使用华法林 45 天，继而阿司匹林联合氯吡格雷 6 个月，继而长期服用阿司匹林单药，因此，对于存在抗凝药物使用禁忌者，使用 WATCHMAN 治疗可能并不安全。
心力衰竭
1）流行病学及病理机制
心力衰竭是一种常见疾病。伴心肌病的窦性心律患者每年卒中风险可大约增加 1～2%，射血分数减少及局灶性室壁运动异常。除此以外，急性心肌梗死中，内皮损伤及炎症反应可增加血栓形成风险。前壁心肌梗死病例中约 15% 可形成左心室血栓，若同时伴有射血分数<40%，概率将上升至 27%。
对于前壁梗死患者，存在左心室血栓形成者较不存在者发生栓塞的风险增加五倍，抗凝治疗可使此类风险减少 86%。左心室辅助装置在发生严重的收缩性心力衰竭患者中得到越来越多地应用。此类患者每年缺血性卒中发生风险可增加 4～9%，且具有既往卒中病史者可增高 2～3 倍。心力衰竭还是发展为心房颤动的已知危险因素，这使得其具有双重机制可引起心源性脑栓塞。
2）治疗策略
若不存在左心室血栓，是否使用抗血小板或者抗凝药物来进行心肌病患者的卒中二级预防并不清楚。WARCEF 研究随机入组了 2305 名窦性节律伴心脏衰竭（LVEF ≤ 35%）的患者，拟比较使用阿司匹林 325 mg qd 或华法林（目标 INR 为 2.0～3.5）的疗效。在 3.5 年的随访观察中，主要结局指标，即到第一次事件（包括任何原因所致死亡、缺血性卒中及脑出血）的时间，在两组之间并无明显差异。华法林组可明显减少卒中的发生率，但也明显增加了严重出血事件的发生率。然而，颅内出血的发生率在两者无明显差异。
根据 AHA/ASA 指南，在伴有左心房或左心室血栓的缺血性卒中患者中至少应抗凝治疗三个月，对于不伴左心室血肿者，若存在心尖部收缩乏力或不协调或心源性卒中证据，也应当考虑抗凝治疗，但其风险获益分析因这类患者一旦出现急性心肌梗死则需使用双重抗血小板治疗而更加复杂。此时，在这治疗方案基础上再加上抗凝剂可明显增加出血并发症风险，可能抵消了其卒中预防的获益。在使用左室辅助装置（LVAD）的发生急性缺血性卒中的患者，建议将 VKA 治疗的目标定为 2.5（2.0～3.0 之间波动），尽量减少抗凝药物相关的 并发症。
卵圆孔未闭
1）流行病学及病理生理机制
潜在的 PFO 是常见的发育缺陷，在一般人群中的发病率可达 15～25%。静脉系统的栓子经 PFO 可反常地进入动脉循环而栓塞至颅内动脉引起缺血性卒中。
事实上，约 50% 的小于 60 岁的隐源性卒中患者存在 PFO。但由于 PFO 发生率相对高，当隐源性卒中患者被发现存在 PFO 时，常会出现是否其为致病因素这样的临床疑问。近来开发了一项 RoPE 评分系统可帮助评估 PFO 作为卒中致病因素的可能性。这是一项 10 分的评分系统，纳入了缺乏传统的危险因素（如高血压、糖尿病、卒中或 TIA 以及吸烟史）、存在影像学上的皮层梗塞灶、年龄（越年轻得分越高）。RoPE 得分越高提示 PFO 为卒中机制的可能性越大。
一旦认为卒中为 PFO 所致，下一步需考虑是否存在深静脉血栓形成，因为这是导致反常栓塞的最常见机制。实际上，10～22% 的 PFO 及卒中患者可存在深静脉栓塞，其中 80% 为无症状性的。孤立的盆腔深静脉血栓形成也需要考虑，可进一步使用 MRV 明确。
2）治疗
若不需要抗凝治疗，则抗血小板治疗可作为 PFO 所致卒中患者的主要治疗方式。PICSS 临床试验发现在 2 年的观察中，随机使用阿司匹林与华法林治疗具有相似的卒中复发或死亡概率。进一步行深静脉血栓评估十分重要，若存在则需考虑抗凝治疗，或者考虑安置静脉滤器。
其他心源性栓塞危险因素
1）瓣膜疾病及手术
原发性瓣膜疾病
二尖瓣瓣膜疾病主要指二尖瓣狭窄、二尖瓣环钙化、反流及脱垂。二尖瓣狭窄患者年系统性栓塞事件发生率约 1～5%，在老年患者更高。若合并房颤，或者为窦性节律但存在既往栓塞事件或左心房血栓，则需长期使用 VKA 抗凝治疗。不仅如此，若左心室增大（心脏超声提示 ≥ 55 mm）也应当考虑抗凝治疗。若二尖瓣狭窄患者已经使用抗凝治疗但仍出现了缺血性卒中，可考虑加用阿司匹林治疗，但需考虑其出血风险。
人工心脏瓣膜
人工心脏瓣膜由于局部血栓形成可增加血栓栓塞的风险，机械瓣膜相对于生物瓣膜发生血栓栓塞的风险更大，二尖瓣人工瓣膜较主动脉瓣人工瓣膜的风险也更大。术后的前三个月发生栓塞的风险最高。
VKA 可明显减少机械瓣膜相关的血栓栓塞事件风险。不仅如此，对于出血风险低的患者推荐额外加用阿司匹林 75～100 mg qd。最近的 AHA/ASA 指南建议对于主动脉瓣换瓣术后者建议目标 INR 为 2.5（2.0～3.0），对于接受足量抗凝治疗仍发生栓塞事件者，增加阿司匹林剂量为 325 mg/d 或者增加 VKA 治疗剂量至目标 INR 为 2.5～3.5 是合理的。所有的二尖瓣机械瓣患者均建议将目标 INR 定为 2.5～3.5。
感染或非感染性心内膜炎
脑栓塞是感染性心内膜炎最常见的并发症，最常引起缺血性卒中，也可引起蛛网膜下腔出血及硬膜下出血、细菌性动脉瘤、脑脓肿及脑膜炎。虽然近 40% 的患者表现出脑组织受累症状，但还有一大部分患者在影像学上发现无症状性病灶。栓塞事件在成功的抗生素治疗 2～3 周后明显减少。对于机械瓣膜感染性心内膜炎患者发生栓塞事件者，对于是否需要抗凝治疗存在临床困境。AHA/ACC 建议暂停抗凝治疗 2 周以避免出血转化。
非细菌性心内膜炎可发生于炎性疾病，如 SLE、DIC、产粘液转移癌（如肺、胃或胰腺）及慢性炎症等。虽然主要治疗为原发疾病的治疗，但是否需要进行特殊治疗预防系统性栓塞仍不明确。
2）主动脉弓动脉粥样硬化
主动脉弓动脉粥样硬化是全身动脉粥样硬化的标志，某些研究发现大的（≥ 4 mm）或移动性主动脉弓斑块存在自发地或进行介入操作时发生栓塞的风险。此类情况下主要治疗方式为抗血小板与他汀治疗。
3）心脏肿瘤
心脏肿瘤，包括粘液瘤及弹力纤维瘤，为少见的导致心源性脑栓塞的病因。粘液瘤为最常见的心脏肿瘤，约三成可并发栓塞事件。及时的手术切除是减少卒中与系统性栓塞风险的主要方式。乳头状弹力纤维瘤是成人第二常见的心脏肿瘤，最常见于瓣膜上。最常见的临床表现为瘤栓或原位血栓形成所致缺血性卒中或 TIA。虽然对于无症状性患者是否治疗存在争议，但对于有卒中发生及体积大（>1 cm）或高度活动性的弹力纤维瘤还是推荐手术治疗。
总结
心源性脑栓塞是常见的临床疾病。由于许多心脏疾病存在很高的卒中复发风险，恰当的治疗方法对于卒中的二级预防至关重要。更重要的是，一大部分隐源性卒中很可能为心源性机制，且可从抗凝治疗中获益，因此，很有必要对其加强临床认识。
