近日，Neurology 杂志发表了一篇来自爱尔兰高威国立大学神经科的 Cullinane 教授及其同事报道的疑难病例，一青少年女患发生运动障碍，让我们跟随大咖一起追根溯源，一探究竟吧！
第一部分
13 年青少年女性，主因步态异常 4 年就诊。
患者 9 岁时，父母发现其奔跑时姿势笨拙，描述为「用脚跟在跑步」，并发现她在跑步时节律时常会中断。其症状无日间波动。患者无产伤且早期发育均正常。无精神疾病史或其他特殊既往病史，其家族史无特殊。
患者的步态检查见 视频 1。
思考：
1、患者这种步态或者临床症状是什么？
2、此时应考虑哪些诊断？
3、首先要做哪些辅助检查帮助诊断？
第二部分
患者运动时诱发的足跖屈无力，然而，由于静息时运动及感觉查体均正常，提示该现象属肌张力障碍。肌张力障碍的病因与起病时的年龄、解剖分布以及诱发环境密切相关。在该例患者中，遗传性肌张力障碍、发作性运动障碍、获得性结构损害所致肌张力障碍及功能性肌张力障碍是需考虑的几种疾病。
孤立的肌张力障碍是指单纯的肌张力障碍症状伴或不伴震颤。起病年龄基本决定了症状的解剖类型，早发型孤立性肌张力障碍倾向于单肢受累，而后发展至全身。
TOR1A（DYT1）基因 GAG 缺失是最常见的遗传类型，遗传类型为常染色体显性遗传。
多巴胺反应性肌张力障碍 (DRD) 是另一种可表现为儿童起病的肢体肌张力障碍疾病。DRD 最常见为鸟甘三磷酸环式水解酶-1（GCH-1）基因异质性突变所致的常染色体显性遗传疾病，致病机理为 GCH-1 基因突变导致四氢生物蝶呤酶分解减少，而致酪氨酸向多巴胺转化障碍。
少见情况下多巴胺生成相关的其他酶的常染色体隐性遗传缺陷亦可导致类似临床表型，包括酪氨酸羟化酶、乌蝶呤还原酶、6-丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶（GCH-1 缺乏也可能为常染色体阴性）。也有病例报道 DRD 的表型可由遗传学痉挛性截瘫 11 型、脊髓小脑性共济失调 3 型及毛细血管扩张性运动失调引起。
DRD 早期阶段日间变化很明显，傍晚时症状逐渐加重，一夜休息可明显好转。除了肌张力障碍外，DRD 也可能表现出锥体束征、帕金森样表现及小脑体征。
阵发性运动障碍（PED）是以反复周期性运动障碍为主要特征的一组罕见疾病，运动障碍可表现为肌张力障碍、舞蹈样动作、投掷样动作或多种联合出现。
近期学者提出了 PED 的一套诊断公式，即对于儿童起病或早期成人起病且 MRI 显示脑组织结构正常的 PED 患者，行脑脊液分析，若脑脊液糖/血清糖比值低或脑脊液糖水平低，但乳酸正常，则提示存在葡萄糖转运蛋白 1 基因突变，若四氢生物蝶呤、高香草酸、5-羟吲哚乙酸水平降低，则提示 DRD。
早发型运动障碍疾病中还有一种重要的且可治性疾病需考虑到，即 Wilson 病。该病的发病年龄通常为十多岁至二十多岁，三分之一的患者存在肌张力障碍（可能为全身性、阶段性、多灶性或局灶性）。
当步态不稳的症状与体征与已知疾病类型均不相符时，需考虑功能性疾病可能。需进一步搜寻功能性步态不稳的阳性体征，包括「气喘吁吁」（行走时劳累的过度表现，包括喘息、愁眉苦脸及憋气）、站立行走不能（无法不依赖帮助而站立，夸张的躯干摆动，不伴跌倒）及主诉平衡障碍但客观检查平衡功能保留。功能性步态障碍临床表现多种多样。
思考：对于该例患者，你的初步治疗为何？
第三部分
患者的肌张力障碍症状对最小剂量的诊断性左旋多巴治疗有反应，且无日间波动，考虑 DRD 诊断可能性小。基本的生化检测未见异常，也没有其他神经系统体征或影像学特征提示 Wilson 病。基因突变分析显示 TOR1A 基因 c.907_909del 突变阴性。
患者正常的生长发育史及头 MRI 正常提示获得性结构性病因所致肌张力障碍可能性小。患者的运动异常表现相对刻板，常在行走或跑步时出现，也无功能性步态障碍疾病的阳性体征。
视频 2展示了患者的发病 1 年后的临床体格检查。
思考：
1、患者在视频 2 中表现出的征象为何？
2、进一步需要考虑哪些基因检测？
第四部分
患者存在间断性双上肢姿势性震颤，对指动作幅度对称减弱、面部表情减少且伴轻微姿势前倾。双上肢肌张力稍高。进一步的基因学检测显示 Parkin 基因的 7 号外显子存在致病性突变 c.823C>T，12 号外显子存在致病性突变 c.1289 G>A，根据病史及基因检测结果，明确诊断为常染色体隐性遗传的青少年帕金森综合征。
治疗上使用丙环定 5 mg tid 起始，视频 3与 视频 4显示了患者明确诊断 18 个月后的临床检查情况，此时患者服用丙环定剂量为 20 mg tid。
思考
1、治疗时应注意哪些方面？
讨论
运动功能障碍在青少年患者中少见，且常诊断困难。青少年帕金森综合征（JP）相当罕见，是指小于 21 岁的青少年出现帕金森样症状。最常见的病因为 Parkin 基因突变。罕见情况下，JP 可作为其他遗传性疾病所致临床综合征的一部分，如 Westphal 变异性亨廷顿氏病、脊髓小脑性共济失调 2 型与 2 型、神经棘红细胞病、急性起病的肌张力障碍-帕金森综合征等。
除了遗传因素外，感染（如 EB 病毒性脑炎、日本脑炎、亚急性硬化性全脑炎、肺炎支原体感染）、中毒（有机磷酸盐、一氧化碳、氰化物中毒）、药物诱发（如氯喹、丙戊酸钠）也可导致 JP。
隐性遗传的 PD 是指由单个基因突变所致的典型帕金森综合征，其中 Parkin 基因突变最常见。对于患者及其亲属均应进行遗传学咨询。考虑到隐性 PD 治疗时间将很长，出现左旋多巴相关的运动障碍的风险很大，因此将尽量延长启动左旋多巴治疗的时间，早期可使用抗胆碱能药物替代。深部脑刺激在这类患者中也显示有效。
