超越指南的正确方式,从 DEFUSE 系列研究说起

2018-02-12 19:38 来源:丁香园 作者:刘锐
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DEFUSE 3 研究火了,在 2018 年的 AHA/ASA 急性缺血性卒中管理指南中,它和 DAWN 研究一起,把部分前循环卒中的患者的血管内治疗的时间窗拓展到了 6~16 小时(DEFUSE 3 研究)以及 24 小时(DAWN 研究)。新指南新证据,会不会引领新的临床实践呢?这很大程度上取决于医生对于临床指南的态度。

在临床实践中,医生对于指南的态度往往会出现两种倾向。一种趋于保守,遵循两个「凡是」:凡是指南中推荐的坚决执行,凡是指南中没有推荐的,坚决不执行;还有一种倾向趋于激进,认为指南限制了个人经验的发挥,有悖于个体化治疗。

这两种倾向其实都没能充分体会临床指南的制定初衷。临床指南的定义是「以循证医学为基础,由官方政府机构或学术组织撰写的医疗文件。是针对特定临床问题,经系统研究后制定发布,用于帮助临床医生和患者做出恰当决策的指导性文件」。

因此有这几点需要明确:

  1. 临床指南不是医疗制度规范,制度规范具有「约束性」和「确定性」特点,而指南特点是「指导性」,并非金科玉律;

  2. 临床指南具有针对性,仅针对某一特定领域疾病,拓展性有限;

  3. 临床指南是以循证医学为基础,根据既往研究的证据和资料,进行的评估和总结,需要不断更新,并非固定不变;

  4. 指南中的推荐级别基于已完成的研究的质量,但目前的研究并没有回答所有的临床问题。

因此,可以说临床指南反映了当前最佳临床证据的现状。而对待临床指南的正确态度是:临床实践中要优先参考高等级的证据,使患者获益的可能性得以最大化,同时要与现实情况以及医生个人经验等达到共识,兼顾疗效、风险、价格、可行性等多方面因素。

所以,指南推荐我们做的,我们要好好做,指南还没推荐我们做的,如果能让患者获益,我们超越指南也要做,而且做了以后还要善于总结,从而修订指南。

那么如何超越指南呢?我们就从 DEFUSE 系列研究谈起

1. 推荐以外不等于「不推荐」,而「不推荐」就是「不推荐」

我们知道,指南推荐的静脉溶栓的时间窗是 3 小时,对于部分选择的病人可以延长至 4.5 小时。那么 3 小时时间窗以外的患者能不能给予溶栓呢?指南里没说可以,但也没说绝对不行。而在临床实践中,也存在着部分患者超了时间窗溶栓依然获益的情况出现。如何识别出这类患者,就是 DEFUSE 研究所要回答的问题。

DEFUSE 系列研究的第一次登台亮相是在 2006 年,文章发表在 Annals of Neurology 上,题目叫做「Magnetic Resonance Imaging Profiles Predict Clinical Response to Early Reperfusion: The Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution (DEFUSE) Study」。

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图 1  DEFUSE 研究中 target mismatch 患者和 no mismatch 患者的 MRI 图像

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图 2  DEFUSE 研究中 target mismatch 患者和 no mismatch 患者 3~6 小时内溶栓后 30 天 mRS 评分情况。

研究的结论是:对于发病 3 至 6 小时的脑卒中患者,通过基线 MRI,可以识别出可以通过静脉溶栓获益的患者(DWI 与 PWI 存在 mismatch),也可以识别出那些不能获益甚至的患者(DWI 和 PWI 无 mismatch)。

有了这项研究,突破指南就有了依据,这就是所谓的「推荐以外不等于不推荐」。而对于指南明确的「不推荐」,比如患者发病前 24 小时有使用过治疗剂量的低分子肝素者不能溶栓(III,B-NR),这样级别的证据就应当去遵守,不能随意突破。

2. 给新技术找新证据

急性缺血性卒中的血管内治疗方法建立其实较早,但在一段时间内并没有被证实优于静脉溶栓,指南中也一度未曾推荐。对于这样的新技术,如何能在临床实践中总结出来新的证据?

这就是 DEFUSE 2 研究在 2012 年所要回答的问题。和 DEFUSE 研究类型不同,DEFUSE 2 研究是一项前瞻性队列研究,但相同的是,DEFUSE 2 依然是通过基线 MRI 来筛选出能够从血管内治疗方法中获益的卒中患者。

研究发现,那些 DWI 与 PWI 体积不匹配的患者,通过血管内治疗恢复灌注后,获益的可能性更大。这意味着血管内治疗也是有效的,这是另外一种对于指南的突破。文章发表在 Lancet Neurology 上,成为了血管内治疗的春天到来之前的奏鸣。

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图 3  DEFUSE2 研究中 target mismatch 患者和 no mismatch 患者所采用的血管内治疗方式。

3. 根据临床需要,设定纳入标准

指南中证据级别较高的研究类型往往都是 RCT(即随机对照试验)。而 RCT 都需要在研究对象的同质性和代表性之间进行权衡。任何一项临床研究,其研究对象均具有某些特征,但不能真正代表研究总体。比如对于急性脑卒中的血管内患者而言,他们有一定的代表性,但也有内部异质性。他们其中的一部分患者的缺血的体积与梗死的体积之比 ≥ 1.8,他们的治疗时间窗就能更长,达到 16 个小时。

而这些正是 DEFUSE 3 的研究结果所告诉我们的。在此之前,或许有一部分患者因为超出了血管内治疗 6 小时的时间窗而错过了机会,那么现在,通过基线 MRI 或 CTP,就能筛选出更多可能从中获益的患者。这也是一种对于指南的突破。

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图 4  DEFUSE 3 研究中所纳入患者实例:脑缺血体积(脑血流灌注时间延迟>6 秒,绿色区域)与梗死体积(CBF<正常脑组织的 30%,红色区域)之比为 5.6

总结:

其实对于指南的突破,并不是去否定指南,而是去修订和完善指南。我们在临床实践中要尊重指南的推荐,目的是少走弯路,让患者能够最大程度地获益。我们也要有突破指南的勇气,掌握突破指南的科学方法,这不仅能够推动临床研究站上新的台阶,更是为了让更多的患者得到更多的治疗机会。

参考文献:

[1] Albers G W, Marks M P, Kemp S, et al. Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging[J]. N Engl J Med,2018.

[2] Albers G W, Thijs V N, Wechsler L, et al. Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion: the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution (DEFUSE) study[J]. Ann Neurol,2006,60(5):508-517.

[3] Lansberg M G, Straka M, Kemp S, et al. MRI profile and response to endovascular reperfusion after stroke (DEFUSE 2): a prospective cohort study[J]. Lancet Neurol,2012,11(10):860-867.

编辑: 陈珂楠

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