DEFUSE 3 研究火了，在 2018 年的 AHA/ASA 急性缺血性卒中管理指南中，它和 DAWN 研究一起，把部分前循环卒中的患者的血管内治疗的时间窗拓展到了 6～16 小时（DEFUSE 3 研究）以及 24 小时（DAWN 研究）。新指南新证据，会不会引领新的临床实践呢？这很大程度上取决于医生对于临床指南的态度。
在临床实践中，医生对于指南的态度往往会出现两种倾向。一种趋于保守，遵循两个「凡是」：凡是指南中推荐的坚决执行，凡是指南中没有推荐的，坚决不执行；还有一种倾向趋于激进，认为指南限制了个人经验的发挥，有悖于个体化治疗。
这两种倾向其实都没能充分体会临床指南的制定初衷。临床指南的定义是「以循证医学为基础，由官方政府机构或学术组织撰写的医疗文件。是针对特定临床问题，经系统研究后制定发布，用于帮助临床医生和患者做出恰当决策的指导性文件」。
因此有这几点需要明确：
临床指南不是医疗制度规范，制度规范具有「约束性」和「确定性」特点，而指南特点是「指导性」，并非金科玉律；
临床指南具有针对性，仅针对某一特定领域疾病，拓展性有限；
临床指南是以循证医学为基础，根据既往研究的证据和资料，进行的评估和总结，需要不断更新，并非固定不变；
指南中的推荐级别基于已完成的研究的质量，但目前的研究并没有回答所有的临床问题。
因此，可以说临床指南反映了当前最佳临床证据的现状。而对待临床指南的正确态度是：临床实践中要优先参考高等级的证据，使患者获益的可能性得以最大化，同时要与现实情况以及医生个人经验等达到共识，兼顾疗效、风险、价格、可行性等多方面因素。
所以，指南推荐我们做的，我们要好好做，指南还没推荐我们做的，如果能让患者获益，我们超越指南也要做，而且做了以后还要善于总结，从而修订指南。
那么如何超越指南呢？我们就从 DEFUSE 系列研究谈起
1. 推荐以外不等于「不推荐」，而「不推荐」就是「不推荐」
我们知道，指南推荐的静脉溶栓的时间窗是 3 小时，对于部分选择的病人可以延长至 4.5 小时。那么 3 小时时间窗以外的患者能不能给予溶栓呢？指南里没说可以，但也没说绝对不行。而在临床实践中，也存在着部分患者超了时间窗溶栓依然获益的情况出现。如何识别出这类患者，就是 DEFUSE 研究所要回答的问题。
DEFUSE 系列研究的第一次登台亮相是在 2006 年，文章发表在 Annals of Neurology 上，题目叫做「Magnetic Resonance Imaging Profiles Predict Clinical Response to Early Reperfusion: The Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution (DEFUSE) Study」。
图 1 DEFUSE 研究中 target mismatch 患者和 no mismatch 患者的 MRI 图像
图 2 DEFUSE 研究中 target mismatch 患者和 no mismatch 患者 3～6 小时内溶栓后 30 天 mRS 评分情况。
研究的结论是：对于发病 3 至 6 小时的脑卒中患者，通过基线 MRI，可以识别出可以通过静脉溶栓获益的患者（DWI 与 PWI 存在 mismatch），也可以识别出那些不能获益甚至的患者（DWI 和 PWI 无 mismatch）。
有了这项研究，突破指南就有了依据，这就是所谓的「推荐以外不等于不推荐」。而对于指南明确的「不推荐」，比如患者发病前 24 小时有使用过治疗剂量的低分子肝素者不能溶栓（III，B-NR），这样级别的证据就应当去遵守，不能随意突破。
2. 给新技术找新证据
急性缺血性卒中的血管内治疗方法建立其实较早，但在一段时间内并没有被证实优于静脉溶栓，指南中也一度未曾推荐。对于这样的新技术，如何能在临床实践中总结出来新的证据？
这就是 DEFUSE 2 研究在 2012 年所要回答的问题。和 DEFUSE 研究类型不同，DEFUSE 2 研究是一项前瞻性队列研究，但相同的是，DEFUSE 2 依然是通过基线 MRI 来筛选出能够从血管内治疗方法中获益的卒中患者。
研究发现，那些 DWI 与 PWI 体积不匹配的患者，通过血管内治疗恢复灌注后，获益的可能性更大。这意味着血管内治疗也是有效的，这是另外一种对于指南的突破。文章发表在 Lancet Neurology 上，成为了血管内治疗的春天到来之前的奏鸣。
图 3 DEFUSE2 研究中 target mismatch 患者和 no mismatch 患者所采用的血管内治疗方式。
3. 根据临床需要，设定纳入标准
指南中证据级别较高的研究类型往往都是 RCT（即随机对照试验）。而 RCT 都需要在研究对象的同质性和代表性之间进行权衡。任何一项临床研究，其研究对象均具有某些特征，但不能真正代表研究总体。比如对于急性脑卒中的血管内患者而言，他们有一定的代表性，但也有内部异质性。他们其中的一部分患者的缺血的体积与梗死的体积之比 ≥ 1.8，他们的治疗时间窗就能更长，达到 16 个小时。
而这些正是 DEFUSE 3 的研究结果所告诉我们的。在此之前，或许有一部分患者因为超出了血管内治疗 6 小时的时间窗而错过了机会，那么现在，通过基线 MRI 或 CTP，就能筛选出更多可能从中获益的患者。这也是一种对于指南的突破。
图 4 DEFUSE 3 研究中所纳入患者实例：脑缺血体积（脑血流灌注时间延迟＞6 秒，绿色区域）与梗死体积（CBF＜正常脑组织的 30%，红色区域）之比为 5.6
总结：
其实对于指南的突破，并不是去否定指南，而是去修订和完善指南。我们在临床实践中要尊重指南的推荐，目的是少走弯路，让患者能够最大程度地获益。我们也要有突破指南的勇气，掌握突破指南的科学方法，这不仅能够推动临床研究站上新的台阶，更是为了让更多的患者得到更多的治疗机会。
参考文献：
[1] Albers G W, Marks M P, Kemp S, et al. Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging[J]. N Engl J Med,2018.
[2] Albers G W, Thijs V N, Wechsler L, et al. Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion: the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution (DEFUSE) study[J]. Ann Neurol,2006,60(5):508-517.
[3] Lansberg M G, Straka M, Kemp S, et al. MRI profile and response to endovascular reperfusion after stroke (DEFUSE 2): a prospective cohort study[J]. Lancet Neurol,2012,11(10):860-867.
