超了「时间窗」一分钟,溶栓还是不溶栓?

2018-02-22 10:07 来源:丁香园 作者:刘锐
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「争分夺秒」,这个词用在抢救急性脑卒中患者的过程中一点都不为过。但有人问了:

如果病人症状发作到治疗启动刚好比指南推荐的时间窗多了一分钟,该怎么办?

大家心里都清楚,这样的问题其实就是抬杠。但这样的问题还真不是三言两语能说明白的。你说启动治疗吧,超时间窗了,病人万一有个出血并发症,理亏。不启动治疗吧,就超了 1 分钟,放弃了可惜。

1.「时间窗」究竟怎么算

由此我们不得不去思考,这个我们天天嘴里念叨的「时间窗」究竟是怎么来的。就比如最近很火的 DAWN 研究提到的 24 小时时间窗,是怎么算的呢?

在这项研究里,起始时刻是从患者「last known normal」的时刻开始算起的。对于一般卒中,「last known normal」的时刻和症状发作时刻几乎是同一时刻。而对于醒时卒中, 由于不能观察到患者究竟是何时发病,只能记录到「last known normal」的时刻。这样的计算方法从脑卒中的病理生理改变上而言,当然不够准确合理。但是在临床实践中却是最接近患者症状发作时刻的记录方法。

再说说时间窗记录的结束时刻。对于患者及家属,他们认为患者一旦送至医院,就开始治疗了。因此他们认为的结束时刻是「患者到达医院」的时刻;对于首诊医生,「结束时刻」是第一次 NIHSS 评分的时刻;对于影像学专家,「结束时刻」是患者开始影像学检查的时刻;对于临床研究人员而言,「结束时刻」是患者开始被随机化的时刻;对于主管医生而言,「结束时刻」是患者治疗开始启动的时刻;对于介入医生而言,「结束时刻」是患者第一次闭塞血管再通复灌的时刻……

那么我们说的 3 小时、4.5 小时、6 小时、16 小时乃至 24 小时,究竟是怎么算的呢?答案是唯一且确定的,那就是治疗开始启动的时刻。

2018 年的 AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南中,关于静脉溶栓时间窗的叙述都是「treated within ** hours of ischemic stroke symptom onset or patients last known well」。对于血管内治疗的时间窗叙述的原话是「initiated (groin puncture) within 6 hours of symptom onset」。在 DEFUSE 3 研究的 protocol 中,也明确说明了 6~16 小时的确切计算时刻。

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图 1 DEFUSE 3 研究的 protocol 的纳入标准

而在 DAWN 研究中,6 至 24 小时的时间窗是这么描述的:the interval between the time that the patient was last known to be well and randomization (6 to 12 hours or >12 to 24 hours),也就是说其时间窗计算的结束时刻是进行研究随机化的时刻。我们现在不知道 DAWN 研究中随机化时刻与开始治疗时刻之间还经历了多长的时间,但是在相对宽松的时间窗内,这一部分时间对结局的影响是不会太大的。

由此可见,现在指导我们临床实践的是「时间窗」概念都是从研究的数据中得来的。我们要想理解时间窗,也得先理解各类研究。现在就让我们跟着急性缺血性脑卒中静脉溶栓的研究历程,来看看时间窗是如何一步步建立起来的。

2.「时间窗」的曲折故事

在 1981 年,Astrup 提出了局限性脑梗死周围存在可逆性缺血性半暗带理论。而抢救这些半暗带的关键因素是时间,超过了这个时间,脑组织的损害变不可逆。这个时间段就是所谓的时间窗。那么这个时间窗究竟多长呢?

验证理论就需要开展动物实验。自此,很多关于脑梗死的动物模型开始建立,大鼠、兔、猫、狗甚至猴子都有被用来建立模型。在这些模型中,脑梗死体积、神经功能的改善、脑血流量、颅内压等指标都被用来评价溶栓的治疗效果。

结果显示,不同类型的动物,安全时间窗不同。即使是同一种动物,由于血栓的大小、数量以及溶栓药物的种类、剂量等指标的不同,也会导致不同的溶栓效果。但实验结果均提示在动物中,3 至 6 小时是溶栓治疗的安全时间窗。

可是动物实验毕竟和人不一样。为了探究脑梗死患者的安全时间窗,就需要进行一系列的临床研究。在二十世纪 90 年代的一段时间里,不同国家和地区都报道了一些脑梗死溶栓的病例系列研究(case series)。 

病例系列研究属于描述性研究,其有计划、前瞻性地对某种疾病使用同一种干预措施,通过观察一定的例数,进行前后对比,从而总结疾病发展变化规律或观察疗效。

在这些研究中,患者溶栓的时间窗从数十分钟道数百分钟不等,甚至有对发病 24 小时以上的患者也进行了溶栓,当然在这些病例中,药物的使用剂量也不一致。结果提示 6 小时内进行溶栓,患者获益大,并发症发生率可以接受。

但是病例系列研究毕竟证据级别较低,要对描述性研究所观察到的现象进行验证,必须进行 RCT 研究。首先验证的是安全和有效剂量。1992 年,「Pilot Study of Tissue Plasminogen Activator Administered Within 90 Minutes」这项研究通过比较 90 min 内给予 7 种不同剂量的 rt-PA 溶栓的安全及有效性,证实了 0.85 mg/kg 至 0.95 mg/kg 范围的剂量能够使患者获益最大,但需要注意脑出血等并发症。

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图 2 Pilot Study of Tissue Plasminogen Activator Administered Within 90 Minutes 研究中不同剂量 rt-PA 溶栓后患者的结局。MNI:明显的神经功能恢复

同年发表的「Pilot Study of Tissue Plasminogen Activator Administered 91-180 Minutes From Onset」又将 rt-PA 的使用时间窗延长到了 180 min。需要注意的是这两项研究都是在证实 rt-PA 的安全有效的剂量范围,并没有证实静脉溶栓能够优于一般治疗。

于是基于这些研究结果,证实静脉溶栓能够优于一般治疗的 RCT 呼之欲出。1995 年发表在 NEJM 上的「Tissue Plasminogen Activator For Acute Ischemic Stroke」(NINDS)研究就是其中之一。结果证实,发病后 3 小时内给予 t-PA,能够使患者 3 个月后获益率较对照组大大提高。

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图 3 NINDS 研究中 t-PA 溶栓组与对照组 90 天后 mRS 评分分布比较

可是临床研究者依然需要为更多的卒中患者争取更大的受益的可能,而将静脉溶栓的时间窗进一步拓宽,就是方法之一。此后一系列的研究结果陆续登台,比如 ECASS(1995)、ECASSII(1998)证实时间窗延长到 6 小时,溶栓患者并不能较对照组明显获益;ATLANTIS B 和 ATLANTIS A 也认为在 3 至 5 小时以及 6 小时内进行溶栓,患者 90d 的死亡率反而更高,获益率却无明显改变。

直到 2008 年的 ECASS III 研究,才又将静脉溶栓的时间窗扩宽了 1.5 小时,也就是 4.5 小时。而即便如此,能够在 3 至 4.5 小时内进行溶栓的脑梗死患者也需要严格把握适应症。因为在 ECASS 3 研究中,年龄>80 岁、大脑中动脉区域梗死体积>1/3、NIHSS>25、有过卒中病史、有出血风险等都是排除标准。

ECASS III 研究仅纳入了 821 例受试者。而 2010 年的 SITS-ISTR 研究以及 2015 年 GWTG 研究则是针对大量人群的注册研究,入组的患者数分别是 23942 和 7621。两项研究也都证实患者的良好预后率、死亡率以及颅内出血的发生率在 0~3 h 组和 3~4.5 h 组之间无明显差异。

3. 关于「时间窗」,你怎么看?

从时间窗的概念首次提出到确定静脉溶栓 4.5 小时的时间窗,一共走过了 20 多年。然而随着血管内治疗、影像学筛选等技术的应用和普及,时间窗的故事依然还在继续。

「窗」对于患者而言意味着机会。我们要在临床中分秒必争,让更多的患者能够争取到这扇窗。我们也要在临床研究中努力开拓,让这扇救命之「窗」变得更大更广。

回到文章开始的问题,超了时间窗 1 分钟,你会怎么办?我想你一定有了自己的答案。

参考文献:

[1] Powers W J, Rabinstein A A, Ackerson T, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke:  A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke,2018.

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[5] Haley E J, Levy D E, Brott T G, et al. Urgent therapy for stroke. Part II. Pilot study of tissue plasminogen activator administered 91-180 minutes from onset[J]. Stroke,1992,23(5):641-645.

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编辑: 陈珂楠

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