对于一个脑梗死患者而言，应用氯吡格雷作为脑血管病的二级预防用药，同时应用质子泵抑制剂（PPIs）治疗应激性溃疡以及预防消化道出血，在临床上非常常见。然而，自 2009 年首次报道氯吡格雷与 PPIs 会产生相互作用以来，两者的合用在临床实践中一直成为讨论争议的热点问题。
Stroke：两者合用会增加卒中风险
为了解决这个临床疑问，2018 年 2 月发表在 Stroke 杂志上的一篇荟萃分析对 PPIs 与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷、普拉格雷以及噻氯匹定）合用是否会导致不良脑血管事件进行了深入研究 [1]。
该研究入组 12 项随机对照研究及 10 项队列研究，共 131714 例患者。分析合用 PPIs 及噻吩并吡啶类药物患者与单用噻吩并吡啶类药物患者在 1）缺血性卒中；2）缺血或出血性卒中；3）复合卒中、心梗及心血管死亡事件；4）心梗；5）全因死亡率；6）主要出血事件或少见出血事件等 6 个方面的影响。
结果显示，PPIs 联用噻吩并吡啶的患者缺血性卒中（RR：1.74；95%CI：1.41-2.16；P＜0.001）、复合卒中/心梗/心血管死亡事件（RR：1.14；95%CI：1.01-1.29；P = 0.04）及心梗（RR：1.19；95%CI：1.00-1.40；P = 0.05）风险增加；同样，在校正分析中也得到了类似的结果，只是 MI 未达到显著性差异。
最终作者认为，合用 PPIs 与噻吩并吡啶药物会增加缺血性卒中及复合卒中/心梗/心血管死亡事件风险。
为什么会这样？
噻吩并吡啶类药物包括氯吡格雷、普拉格雷和噻氯匹定，为 P2Y12 磷酸腺苷受体抑制剂，可抑制血小板活性，防止血小板聚集。该类药物为前体物质，进入体内需细胞色素 P450 同工酶（CYP2C19 及 CYP3A4）激活后发挥作用。
PPIs 同样也经细胞色素 P450 系统中的 CYP2C19 及 CYP3A4 在肝内代谢。二者同时使用可产生竞争性抑制，药代动力学研究显示，二者间的相关作用明显，PPI 可减弱噻吩并吡啶药物类药物的抗血小板聚集作用，似有增加心脑血管事件，包括卒中事件的风险。目前这种不良事件的研究多数集中在心血管领域，脑血管事件的研究较少。
指南又是怎么说？
2009 年美国食品药品管理局（FDA）发布了关于氯吡格雷与奥美拉唑相互作用的更新 [2]，该更新中对氯吡格雷与 PPIs 联用提出「黑框警告」，建议避免在应用氯吡格雷的同时联用奥美拉唑和埃索美拉唑。
2013 年国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布的药物不良反应信息通报（第 55 期）中也提到，目前已有相关临床证据显示服用某些 PPI 会降低氯吡格雷的疗效，从而使得患者的血栓不良事件增加（如下图）。
美国和加拿大等国家已经修改了氯吡格雷的说明书，提示患者应避免合并使用对氯吡格雷的有效性具有较强或中等抑制作用的 PPIs，如奥美拉唑。如果正在使用氯吡格雷的患者必须使用 PPI，应考虑使用不会产生强烈相互作用的药物，如泮托拉唑。由于质子泵抑制剂与氯吡格雷存在相互作用，建议正在使用氯吡格雷类的患者在治疗前，与医生就用药安全性问题进行交流，以确保用药安全。
2017 版 AGA 实践建议：长期应用质子泵抑制剂的风险和获益 [3] 中提到，虽然部分研究认为，PPIs 与氯吡格雷合用可增加心梗发生风险，但 2010 年发布的 COGENT 研究并未发现 PPIs 这种不良事件。
该版共识同时指出：目前可降低长期使用 PPIs 潜在风险的最佳方案仍是严格掌握适应征，确需用药时最好能减到最低有效剂量。
然而，指南也有不同的意见。
在 2017 版非处方质子泵抑制剂安全性合理使用共识 [4] 则认为，氯吡格雷与奥美拉唑/埃索美拉唑的相互作用导致的不良心血管影响尚未达到临床意义（clinically meaningful），应用氯吡格雷的患者可继续使用非处方 PPIs。
对于心梗风险的增加，共识认为此事绝无可能（extremely unlikely），非处方 PPIs 不应差别对待。
临床上该怎么用？
正如前文所述，并非每种 PPIs 对噻吩并吡啶类药物的作用都是一致的，CYP2C19 是大部分 PPIs 在肝内的主要途径，80% 以上的奥美拉唑、50% 以上的埃索美拉唑和兰索拉唑经 CYP2C19 代谢，其次是 CYP3A4、CYP1A2 代谢，泮托拉唑虽主要经 CYP2C19 代谢，但对其亲和力较低，且其特有的二相代谢也降低其对 CYP2C19 的依赖性，雷贝拉唑主要经烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）代谢，其次仅 CYP3A4、CYP2C19 代谢，由此可见，常用的 5 中 PPIs 对 CYP2C19 的依赖性存在差异，泮托拉唑和雷贝拉唑对 CYP2C19 的依赖性较低。
氯吡格雷和 PPIs 合用的争议一直不断，然而该用的药还是得用啊，具体到临床实践中，给大家 3 条用药建议供参考：（1）严格把握用药适应证，尽量避免两种药物合用；（2）如果要联用，也尽量避免相互作用强的药物，选择泮托拉唑、雷贝拉唑等依赖性较低的药物；（3）同时最好能减到最低有效剂量。
参考文献：
1.Malhotra K, Katsanos AH, Bilal M, et al. Cerebrovascular outcomes with proton pump inhibitors and thienopyridines: A systematic review and meta-analysis[J]. Stroke. 2018;49:312-318
2.Alkhatib AA, Elkhatib FA, Khatib OF. Gastric acid-reducing medications and clopidogrel: What are the latest fda recommendations?[J]. The American journal of gastroenterology. 2010;105:1211
3.Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors: Expert review and best practice advice from the american gastroenterological association[J]. Gastroenterology. 2017;152:706-715
4.Johnson DA, Katz PO, Armstrong D, et al. The safety of appropriate use of over-the-counter proton pump inhibitors: An evidence-based review and delphi consensus[J]. Drugs. 2017;77:547-561
5. 警惕质子泵抑制剂的骨折、低镁血症风险以及与氯吡格雷的相互作用. 药品不良反应信息通报（第 55 期）;CFDA;2013 年 5 月 31 日 (http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/80914.html)
